上一期談到什么是干細(xì)胞，什么是神經(jīng)退行性疾病，以及干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展，這期主要談?wù)劯杉?xì)胞在多發(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，具有以下特點(diǎn)：

定義

多發(fā)性硬化癥的特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀和體征的多樣化，配合反復(fù)的緩解與復(fù)發(fā)。

多發(fā)性硬化癥的癥狀

多發(fā)性硬化癥的癥狀因人而異，可能時(shí)好時(shí)壞，或是隨著時(shí)間的推移而加重。常見癥狀包括：

• 一個(gè)或多個(gè)肢體有麻木感或無力
• 麻刺感
• 頸部活動(dòng)時(shí)有觸電的感覺（萊爾米特征）
• 缺乏協(xié)調(diào)性
• 步態(tài)不穩(wěn)或無法行走
• 視力問題，如部分或完全喪失，通常一次只發(fā)生在一只眼睛上
• 長時(shí)間復(fù)視
• 視物模糊
• 眩暈
• 性功能、腸道功能和膀胱功能問題
• 疲勞
• 言語不清
• 認(rèn)知問題
• 情緒障礙

治療多發(fā)性硬化癥的方法

多發(fā)性硬化癥的治療目標(biāo)是降低復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重程度，減緩疾病進(jìn)展，控制癥狀，提高生活質(zhì)量。

1. 急性期治療：以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。主要藥物包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換和IVIG。
2. 緩解期治療：主要目的是減少多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)、延緩疾病進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量。
3. 疾病修飾療法（DMT）：應(yīng)盡早針對(duì)多發(fā)性硬化癥開始采用特定的疾病修飾療法，以減緩疾病進(jìn)展并防止復(fù)發(fā)。
4. 對(duì)癥治療：使用藥物來減輕多發(fā)性硬化癥的癥狀，如疲勞、肌肉緊縮、抑郁、泌尿系統(tǒng)問題或性功能障礙。這些藥物不會(huì)改變病程，但有助控制癥狀。
5. 康復(fù)治療：物理療法和職業(yè)療法能幫助病患改善運(yùn)動(dòng)功能，提高生活自理能力。
6. 新治療策略：隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，一些新的治療策略，如干細(xì)胞療法、免疫調(diào)節(jié)療法等也在研究之中，為未來的治療提供了新的可能。

多發(fā)性硬化癥目前尚無法徹底治愈，但通過上述治療方法可以有效管理病情，延緩病程進(jìn)展，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。

干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的機(jī)制原理

干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的機(jī)制原理主要包括以下幾個(gè)方面：

1. 神經(jīng)保護(hù)：干細(xì)胞能夠分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，這些因子有助于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減緩神經(jīng)退行性變化。
2. 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，能夠降低MS患者的自身免疫攻擊，抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的攻擊。
3. 促進(jìn)神經(jīng)再生：干細(xì)胞能夠分化為神經(jīng)細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)組織的修復(fù)和再生。它們能夠轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，為神經(jīng)組織恢復(fù)和細(xì)胞修復(fù)提供策略。
4. 髓鞘再生：特定類型的干細(xì)胞能夠分化為髓鞘形成細(xì)胞，有助于恢復(fù)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能，減少脫髓鞘、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和軸突損失。
5. 抗炎作用：干細(xì)胞分泌的因子具有抗炎功能，能夠減少炎癥過程，為減輕MS病變的進(jìn)展提供了新的方法。
6. 營養(yǎng)支持和修復(fù)：干細(xì)胞通過其“分泌組”及其與神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型疾病改善的相關(guān)性，為神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)提供營養(yǎng)支持。
7. 細(xì)胞替代：干細(xì)胞具有分化成關(guān)鍵神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，有助于替換受損的神經(jīng)細(xì)胞。
8. 內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的培育：干細(xì)胞能夠培育有利于內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的環(huán)境，通過營養(yǎng)因子支持內(nèi)源性修復(fù)以及增強(qiáng)祖細(xì)胞分化。

這些機(jī)制共同作用，使得干細(xì)胞治療成為多發(fā)性硬化癥的一種有前途的治療策略，為患者提供了新的治療希望。

干細(xì)胞作為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法之多發(fā)性硬化癥篇

已經(jīng)進(jìn)行了許多使用造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，如表2所示。該療法已被證明對(duì)患者是安全的，并且可以減少ALS進(jìn)展。在大鼠模型中使用脂肪干細(xì)胞和納米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的結(jié)果，但需要進(jìn)一步研究將該療法用于人類治療。

各種治療解決方案支持干細(xì)胞的動(dòng)員。這種效果可以通過施用各種營養(yǎng)因子和生長因子來實(shí)現(xiàn)，例如EPO（促紅細(xì)胞生成素）、BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）或GDNF（膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子），趨化因子，例如SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1）細(xì)胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中進(jìn)行了MSC研究。所有干細(xì)胞均通過腰部鞘內(nèi)注射獲得。一些患者還接受了間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射治療。MRI顯示間充質(zhì)干細(xì)胞位于腦室枕角，表明標(biāo)記的細(xì)胞可能在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中遷移。移植后24小時(shí)后，對(duì)所有患者的數(shù)據(jù)分析總共顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表達(dá)骨髓樹突狀細(xì)胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴細(xì)胞后。

2018年里奧達(dá)諾等人。進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 治療MS的有效性和安全性（20名受試者）。

在這項(xiàng)為期一年的研究中，同意的受試者在7天內(nèi)接受了7次靜脈輸注20×106UCMSC。在基線、治療后1個(gè)月和1年評(píng)估療效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS)、斯克里普斯神經(jīng)評(píng)定量表、九孔測(cè)試、25英尺步行測(cè)試和RAND Short Form-36生活質(zhì)量調(diào)查問卷。

尚未報(bào)告有嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療后1個(gè)月，患者病情的改善最為明顯。這些結(jié)果可能表明，多發(fā)性硬化癥患者接受UC-MSC輸注治療是安全的。

2019年，在一項(xiàng)初步研究中，[NCT00273364]對(duì)110名復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行的造血干細(xì)胞治療 (HSCT) 導(dǎo)致疾病進(jìn)展時(shí)間延長?；颊弑浑S機(jī)分配接受HSCT以及環(huán)磷酰胺和抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。HSCT組中僅3名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。第一年，平均EDSS分?jǐn)?shù)下降（提高）。沒有死亡，也沒有潛在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

對(duì)患有進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以確定施用源自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC-NP）的自體神經(jīng)祖細(xì)胞的長期安全性和有效性。鞘內(nèi)MSC-NP治療的安全性和有效性維持了2年，但殘疾逆轉(zhuǎn)的程度并未得到完全支持。針對(duì)IT-MSC-NP治療而改變的CSF生物標(biāo)志物可能反映了MS治療反應(yīng)的特定免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)機(jī)制 (Harris et al. 2020 )。

為了檢查移植后2和3年后長期免疫重建對(duì)自體造血干細(xì)胞移植 (AHSCT) 的影響，使用流式細(xì)胞儀對(duì)22名MS患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行了高維免疫表型分析。

結(jié)果表明，AHSCT在治療后長達(dá)3年內(nèi)可誘導(dǎo)MS患者免疫系統(tǒng)的促炎和免疫調(diào)節(jié)成分發(fā)生顯著的重新校準(zhǔn)。觀察到特定促炎性免疫細(xì)胞（T-helper-17 (Th17) 細(xì)胞）基線頻率較高、免疫調(diào)節(jié)性CD56+自然殺傷細(xì)胞和終末分化CD8+CD28—CD57+細(xì)胞的頻率和絕對(duì)計(jì)數(shù)增加。

2020年，Petrou等人則在一項(xiàng)臨床研究（試驗(yàn)登記：NCT02166021）中，評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植對(duì)活動(dòng)性和進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者的最佳給藥方法、安全性和臨床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在過去一年中出現(xiàn)臨床惡化或活動(dòng)的晚期證據(jù)。患者被隨機(jī)分為三組，分別接受經(jīng)皮腔內(nèi)（IT）或靜脈內(nèi)（IV）注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞（1×106/kg）或假注射治療。

6個(gè)月后，MSC-IT組和MSC-IV組的一半患者再次接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，另一半患者接受假注射。最初接受假治療的患者被分為兩個(gè)亞組，分別接受間充質(zhì)干細(xì)胞-IT或間充質(zhì)干細(xì)胞-IV治療。研究持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月。

研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問題。MSC-IT組和MSC-IV組治療失敗的患者明顯少于假治療組。在1年的隨訪中，分別有58.6%和40.6%接受間充質(zhì)干細(xì)胞-IT和間充質(zhì)干細(xì)胞-IV治療的患者沒有出現(xiàn)疾病活動(dòng)跡象，而假體組只有9.7%。

間充質(zhì)干細(xì)胞-IT移植在復(fù)發(fā)率、核磁共振成像中T2病變負(fù)荷的每月變化、25英尺步行測(cè)試、9孔釘測(cè)試、光學(xué)相干斷層掃描、功能性核磁共振成像和認(rèn)知測(cè)試等方面產(chǎn)生了額外的益處。進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的耐受性良好，并能在短期內(nèi)對(duì)重要終點(diǎn)產(chǎn)生有益影響，尤其是對(duì)病情活躍的患者。在一些疾病參數(shù)上，鞘內(nèi)給藥比靜脈給藥更有效。

2021年，柳葉刀神經(jīng)學(xué)發(fā)表了一篇文章，主要目的為進(jìn)一步的研究應(yīng)該解決間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)組織修復(fù)相關(guān)參數(shù)的影響。這項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用有其局限性。與其他此類研究及其開展國家相比，其優(yōu)勢(shì)在于患者數(shù)量較多。這無疑增加了其可信度。

在大多數(shù)進(jìn)行的研究中，自體造血干細(xì)胞移植的有效性被定義為無進(jìn)展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干細(xì)胞移植治療的侵襲性多發(fā)性硬化癥患者的臨床和MRI結(jié)果。患病15年后，活動(dòng)性CNS疾病患者的無進(jìn)展生存率 (PFS) 為44%。具有活動(dòng)性MRI病變的患者的PFS率明顯更高，并且造血干細(xì)胞移植還大大減少了MRI上釓增強(qiáng)病變的數(shù)量和體積。不幸的是，兩名患者死于移植相關(guān)并發(fā)癥。

在95名不同類型的多發(fā)性硬化癥患者中。造血干細(xì)胞移植后，根據(jù)臨床和生活質(zhì)量結(jié)果評(píng)估療效。在長期隨訪（約4年）中，疾病改善或穩(wěn)定的總體臨床反應(yīng)率為80%。在沒有疾病進(jìn)展的患者中，磁共振成像沒有記錄到活動(dòng)性、新的或擴(kuò)大的病變（2012年）。

2022年，多發(fā)性硬化癥中心/神經(jīng)免疫學(xué)科在另一項(xiàng)研究中，觀察了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植（鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)）對(duì)MS患者可能的神經(jīng)保護(hù)作用。腦脊液樣本取自48名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者。觀察是在第一次注射前和治療6個(gè)月后進(jìn)行的。神經(jīng)絲輕鏈（NF-L）被證明是多發(fā)性硬化癥神經(jīng)變性的可靠生物標(biāo)志物。與治療前測(cè)量值相比，鞘內(nèi)MSC治療后6個(gè)月，CSF的NF-L水平顯著降低 (Petrou et al. 2022 )。

寫在最后：與肌萎縮側(cè)索硬化癥一樣，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 也正在作為多發(fā)性硬化癥的治療方法進(jìn)行測(cè)試。將iPSC衍生的神經(jīng)細(xì)胞移植到脫髓鞘模型后，觀察到活動(dòng)能力顯著改善，髓鞘再生能力增強(qiáng)。

隨著人們努力提高iPSC治療的有效性并減少其潛在副作用，iPSC技術(shù)正在不斷進(jìn)步。這給人們帶來了希望，即它們將成為使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的替代方案。

許多利用干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在進(jìn)行中。只能介紹其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考慮用于治療多發(fā)性硬化癥。它們的使用效果通常令人滿意。盡管如此，并非所有研究都獲得了所謂的終點(diǎn)。大多數(shù)研究人員表示需要進(jìn)行后續(xù)階段的臨床試驗(yàn)，這應(yīng)該以檢查間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性為基礎(chǔ)。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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