簡(jiǎn)介：《Stem Cell Research & Therapy》2026年系統(tǒng)綜述：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）通過調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞重建免疫耐受，為難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）提供全新治療路徑。臨床數(shù)據(jù)顯示異體MSC移植可使重癥SLE患者5年死亡率從35%-45%降至16%，60%患者達(dá)到臨床緩解。本文系統(tǒng)解析MSC雙重作用機(jī)制、臨床療效數(shù)據(jù)、劑量方案及未來優(yōu)化方向，附常見問題解答。
為何自體干細(xì)胞無效？異體干細(xì)胞成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫穩(wěn)態(tài)的臨床優(yōu)選
一、SLE治療困境：難治性患者缺乏有效干預(yù)手段
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以產(chǎn)生致病性自身抗體為特征的慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡期女性。其核心病理機(jī)制在于針對(duì)核抗原的自身抗體引發(fā)免疫復(fù)合物沉積，進(jìn)而導(dǎo)致多器官炎癥與組織損傷。
臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性取決于免疫復(fù)合物的負(fù)荷與分布、受累器官類型及疾病活動(dòng)度累積。腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜、肺及心血管系統(tǒng)最常受累，血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)精神癥狀及內(nèi)分泌功能障礙亦非少見。如圖1所示，本文系統(tǒng)整合環(huán)境誘因、遺傳易感、激素水平、免疫系統(tǒng)功能紊亂、自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物沉積及靶器官損傷等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，完整勾勒SLE的發(fā)病全貌。
SLE治療面臨的核心瓶頸在于，難治性患者缺乏有效干預(yù)手段。這一困境正推動(dòng)創(chuàng)新療法的探索。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)能力脫穎而出，展現(xiàn)出成為可行治療策略的潛力。
近期，浙江省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科、杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院聯(lián)合杭州師范大學(xué)藥學(xué)院、浙江省中藥關(guān)節(jié)炎治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等研究機(jī)構(gòu)在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，聚焦間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制、臨床轉(zhuǎn)化路徑與未來方向[1]。
二、間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的核心機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)而非免疫抑制
該綜述系統(tǒng)評(píng)估了MSCs在彌補(bǔ)SLE有效療法不足方面的潛力，涵蓋其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、臨床療效及安全性數(shù)據(jù)。MSCs通過與T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的協(xié)同作用，重建免疫耐受——這一作用主要依賴可溶性因子分泌與細(xì)胞外囊泡釋放。
2.1 對(duì)多種免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控
異體MSC移植的治療機(jī)制，體現(xiàn)為對(duì)多種免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控：
| 靶細(xì)胞 | 作用機(jī)制 |
|---|---|
| T細(xì)胞 | 劑量依賴性地抑制狼瘡T細(xì)胞從G?期向S期轉(zhuǎn)換與增殖；促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化、抑制Th17分化 |
| B細(xì)胞 | 通過MMP介導(dǎo)的自分泌CCL2裂解與修飾，抑制B細(xì)胞活化；抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和抗體產(chǎn)生 |
| 樹突狀細(xì)胞 | 促進(jìn)耐受性CD1c?DCs增殖并抑制其凋亡 |
| 巨噬細(xì)胞 | 通過分泌IL-6增強(qiáng)CD206表達(dá)與吞噬功能 |
2.2 旁分泌因子的協(xié)同作用
MSCs能夠表達(dá)前列腺素E2（PGE2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、一氧化氮（NO）、CCL2、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10以及程序性死亡配體1（PD-L1/L2）。移植的MSCs通過雙重機(jī)制發(fā)揮治療作用：直接的細(xì)胞相互作用以及通過分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡進(jìn)行的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。
這些協(xié)同作用能夠有效抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)全面的免疫調(diào)節(jié)，最終有助于組織修復(fù)和免疫穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。
三、自體MSC為何無效？SLE患者自身干細(xì)胞存在功能缺陷
根據(jù)現(xiàn)有研究，SLE的發(fā)病機(jī)制與患者自身MSC的內(nèi)在功能障礙密切相關(guān)：
- 來自狼瘡小鼠模型和SLE患者的MSC均表現(xiàn)出增殖和分化能力受損
- 分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子如TGF-β、IL-6和IL-7顯著減少
- 導(dǎo)致抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖及漿細(xì)胞分化的能力下降
分子層面，SLE患者的骨髓MSC中存在控制肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、細(xì)胞周期蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白/TGF-β信號(hào)通路以及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的基因表達(dá)失調(diào)。
這種自體MSC的功能缺陷，使得自體MSC治療無效，而健康供體的異體MSC則成為恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)的治療策略。
四、臨床轉(zhuǎn)化：療效證據(jù)與安全記錄
（一）療效終點(diǎn)多維評(píng)估
MSC治療SLE的臨床療效，需從以下維度系統(tǒng)評(píng)估：
疾病活動(dòng)度：定期采用SLEDAI、BILAG及醫(yī)師總體評(píng)估對(duì)多系統(tǒng)受累進(jìn)行綜合評(píng)分。
器官功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：
- 血液系統(tǒng)：監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，血細(xì)胞減少可在一周內(nèi)緩解。
- 腎臟：評(píng)估血清肌酐、eGFR、24小時(shí)尿蛋白定量（減少通常需1-3個(gè)月）；治療后6個(gè)月至1年可考慮重復(fù)腎活檢。
- 肝臟：監(jiān)測(cè)ALT/AST。
- 心臟與肺部（肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺病、彌漫性肺泡出血）：建議6個(gè)月時(shí)隨訪超聲心動(dòng)圖與胸部CT。
- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：建議MSC輸注后行腦脊液分析及顱腦MRI復(fù)查。
血清免疫學(xué)：自身抗體滴度、補(bǔ)體水平及Treg頻率。
治療反應(yīng)與維持策略：血液學(xué)異?？捎?周內(nèi)緩解，腎功能改善需1-3個(gè)月。若療效不佳，應(yīng)考慮替代方案。MSC輸注后，常采用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合逐漸減量的免疫抑制劑維持治療。
2014年，一項(xiàng)針對(duì)活動(dòng)性、難治性SLE的臍帶MSC移植臨床研究顯示，異體MSC治療可使重癥難治性SLE的有效率達(dá)到60%，將五年死亡率從35%-45%降至16%，且迄今未見嚴(yán)重移植相關(guān)不良事件報(bào)告。MSCs來源廣泛、具備多向分化與免疫調(diào)節(jié)能力?；贛SC的治療可顯著提升SLE患者的臨床療效，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無病生存期。其機(jī)制在于調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能，恢復(fù)免疫平衡，誘導(dǎo)耐受，促進(jìn)組織修復(fù)，最終減輕疾病活動(dòng)度并改善受累器官功能。
（二）劑量方案：?jiǎn)未巫懔孔阋?/strong>
不同研究中MSC輸注治療移植物抗宿主病的劑量和頻率差異很大。典型劑量范圍為(1-2)×10?細(xì)胞/公斤體重（報(bào)道范圍為(0.3-9)×10?細(xì)胞/公斤體重），單次或多次輸注（1至21次）。盡管薈萃分析顯示不同MSC劑量之間的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但多項(xiàng)臨床研究顯示總生存率與最小輸注MSC劑量相關(guān)。
同樣，在狼瘡易感小鼠中，單次和多次（如三次）MSC輸注在改善蛋白尿、腎臟病理或免疫學(xué)參數(shù)方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異。在一項(xiàng)針對(duì)SLE患者的臨床研究中，患者接受一次或兩次MSC輸注（每次1×10?細(xì)胞/公斤體重），平均隨訪26個(gè)月，結(jié)果顯示兩組在生存結(jié)局、臨床緩解率或復(fù)發(fā)率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。此外，SLEDAI評(píng)分、血清白蛋白、補(bǔ)體C3和抗dsDNA抗體水平的改善也無顯著差異。因此，SLE患者單次輸注同種異體MSC足矣，推薦劑量為每次(1-2)×10?細(xì)胞/公斤體重。
（三）總體結(jié)局：療效明確，前景可期
同種異體MSC治療在其他自身免疫性疾病（如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎）中也顯示出療效。因此，基于MSC的治療代表了SLE合并其他自身免疫性疾病的一種有前景的治療策略。
目前，尚缺乏關(guān)于MSC治療SLE的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。然而，ClinicalTrials.gov上已注冊(cè)了多項(xiàng)關(guān)于MSC治療SLE的臨床研究。這些RCT的結(jié)果備受期待，有望進(jìn)一步證實(shí)同種異體MSC治療SLE的療效。在表3和表4中，我們分別介紹了MSC治療SLE的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)展和臨床研究療效結(jié)果。相信在不久的將來，MSC有望開發(fā)成為治療SLE的新型藥物，為SLE患者提供新的治療途徑，并為人類健康做出重要貢獻(xiàn)。
（四）安全性：中短期良好，長(zhǎng)期需追蹤
現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，MSC治療SLE的總體安全狀況良好，迄今未觀察到嚴(yán)重不良事件或移植相關(guān)死亡。最常見的不良反應(yīng)為輸注相關(guān)反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、出汗、心悸、面部潮紅等輕微癥狀，通?？勺孕芯徑?；若癥狀嚴(yán)重，應(yīng)立即停止輸注并對(duì)癥處理。
MSCs低表達(dá)MHC I類分子，不表達(dá)MHC II類分子，免疫原性較低，臨床應(yīng)用前無需HLA配型。但存在禁忌情況：重度肺動(dòng)脈高壓（>70 mmHg）或輕中度肺動(dòng)脈高壓合并嚴(yán)重心肺功能障礙者，妊娠期及哺乳期患者，以及活動(dòng)性惡性腫瘤患者（基于MSCs可能促進(jìn)腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移的理論風(fēng)險(xiǎn)），均不建議接受MSC治療。
多項(xiàng)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了MSC治療的中短期安全性。一項(xiàng)納入404例SLE患者、平均隨訪43±26個(gè)月的安全性分析顯示，感染率與腫瘤發(fā)生率未見顯著增加。在接受異基因MSC治療的SLE患者中，6年隨訪期間未觀察到治療相關(guān)不良事件。總體而言，MSC治療耐受性良好，少數(shù)患者僅出現(xiàn)短暫輸注反應(yīng)，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或移植相關(guān)死亡。盡管如此，研究者仍強(qiáng)調(diào)需開展更長(zhǎng)期隨訪研究，以獲取進(jìn)一步的安全性證據(jù)。
五、優(yōu)化策略：來源選擇與聯(lián)合用藥
（一）異體優(yōu)先，臍帶為首選
現(xiàn)有研究明確顯示，不同來源MSCs治療SLE的效果存在差異，核心在于自體與異體之分。SLE患者自身的骨髓MSCs存在增殖、分化能力受損，生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)減慢，過早衰老，細(xì)胞骨架異常及多種基因表達(dá)失調(diào)等結(jié)構(gòu)與功能缺陷，因此自體骨髓MSC移植不適用于SLE治療。
相比之下，健康供體的異體MSCs（包括骨髓與臍帶來源）已被證實(shí)對(duì)難治性SLE安全有效：治療后一年，60.5%的患者達(dá)到完全或部分緩解，四年生存率達(dá)94%，總復(fù)發(fā)率僅23%，對(duì)狼瘡性腎炎、血液系統(tǒng)受累、皮膚潰瘍和彌漫性肺泡出血等并發(fā)癥療效顯著。
在異體MSCs的不同來源中，骨髓來源與臍帶來源的長(zhǎng)期療效相當(dāng)（四年隨訪數(shù)據(jù)均顯示良好的臨床緩解率與生存率）。然而，臍帶來源MSCs具有來源充足、獲取方便、易于大規(guī)模制備且無倫理爭(zhēng)議等顯著優(yōu)勢(shì)，目前被推薦為臨床治療SLE的首選細(xì)胞來源。需注意的是，脂肪組織或胎盤等其他來源MSCs治療SLE的臨床報(bào)道尚付闕如，其療效有待驗(yàn)證。
（二）協(xié)同傳統(tǒng)藥物，規(guī)避時(shí)序沖突
臨床經(jīng)驗(yàn)表明，MSC治療可與傳統(tǒng)免疫抑制劑（尤其是環(huán)磷酰胺）產(chǎn)生協(xié)同作用，但需嚴(yán)格把握給藥時(shí)序。環(huán)磷酰胺單藥治療對(duì)重癥、危及生命的SLE患者有效，在干細(xì)胞移植方案中常作為預(yù)處理藥物。對(duì)于MSC治療，現(xiàn)有方案顯示，聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)磷酰胺均可改善疾病活動(dòng)度與血清學(xué)異常。但需注意：不建議在MSC輸注后48小時(shí)內(nèi)使用環(huán)磷酰胺；若臨床評(píng)估必須使用，應(yīng)在MSC輸注后48小時(shí)或更晚給予。此外，為預(yù)防潛在血栓事件，建議患者在異體MSC輸注前一天開始服用阿司匹林或硫酸氫氯吡格雷（75-100mg/天），持續(xù)兩周（長(zhǎng)期預(yù)防用藥者除外，出血傾向者需謹(jǐn)慎）。
糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）雖可抑制MSC分泌某些細(xì)胞因子及歸巢相關(guān)分子，但對(duì)MSC免疫調(diào)節(jié)因子表達(dá)影響不大。其他常用免疫抑制劑（羥氯喹、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司）對(duì)MSC功能的影響微乎其微。因此，MSC輸注后無需停用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑，而應(yīng)根據(jù)患者臨床狀況調(diào)整劑量。這種兼容性使得MSC治療能夠較好融入SLE患者的現(xiàn)有治療方案，實(shí)現(xiàn)協(xié)同管理疾病活動(dòng)度，避免因停藥導(dǎo)致的病情波動(dòng)。
六、結(jié)語與展望
間充質(zhì)干細(xì)胞移植為SLE治療開辟了一條新路徑，尤其適用于重癥難治性患者。其療效根植于多層次的機(jī)制基礎(chǔ)——調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞以恢復(fù)免疫平衡，并促進(jìn)組織修復(fù)。大量臨床數(shù)據(jù)一致表明，異體MSC輸注能夠誘導(dǎo)持續(xù)臨床緩解，顯著改善器官功能，大幅提升患者生存率，并在中短期內(nèi)保持良好的安全性。
盡管進(jìn)展令人鼓舞，但要充分發(fā)揮MSC療法的潛力，仍需應(yīng)對(duì)若干關(guān)鍵挑戰(zhàn)：缺乏大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍是一大短板，有待進(jìn)一步驗(yàn)證療效；細(xì)胞來源選擇、最佳給藥方案、長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)等關(guān)鍵參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于更廣泛的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。
展望未來，細(xì)胞療法與精準(zhǔn)醫(yī)療及生物工程的融合前景廣闊?；蚬こ谈脑斓腗SCs、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的MSCs（iPSC-MSCs）以及MSC來源的細(xì)胞外囊泡等創(chuàng)新技術(shù)，有望提升治療的精準(zhǔn)性、療效與可擴(kuò)展性。通過應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)并借助這些創(chuàng)新，基于MSC的療法有望從實(shí)驗(yàn)性干預(yù)成長(zhǎng)為SLE個(gè)體化醫(yī)療的基石，為患者點(diǎn)亮新的希望。
七、常見問題解答（FAQ）
參考資料
- Ding, S., Wu, S., Cui, Y. et al. Mesenchymal stromal cell therapy for systemic lupus erythematosus: mechanisms, clinical translation, and future directions.?Stem Cell Res Ther?17, 217 (2026).?https://doi.org/10.1186/s13287-026-05058-6[reference:17]
- 北科生物啟動(dòng)中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡干細(xì)胞治療Ⅰ/Ⅱ期臨床研究
- 42項(xiàng)研究，2183人驗(yàn)證：干細(xì)胞治療8類自身免疫及風(fēng)濕免疫病
- Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for treatment of refractory lupus nephritis
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