系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一種影響全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致炎癥和組織損傷。SLE的治療一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗枰刂茝?fù)雜的免疫反應(yīng)和減輕多器官的炎癥。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來(lái)了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床治療提供參考。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的傳統(tǒng)治療方法包括使用抗炎藥物、免疫抑制劑和生物制劑等。這些治療方法雖然在控制病情方面取得了一定的成效，但也存在一些顯著的缺點(diǎn)。比如，藥物副作用大，像免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括骨髓抑制、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、肝臟和腎臟損害等。生物制劑雖然有效，但也可能引起感染、心血管事件和癌癥等嚴(yán)重副作用。

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能，能夠在特定條件下分化為多種類型的細(xì)胞。在SLE治療中，主要使用的是間充質(zhì)干細(xì)胞，因其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和組織修復(fù)能力而備受關(guān)注。本文主要盤點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的機(jī)制涉及多種生物學(xué)途徑，其主要目的是恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡，減少自身免疫反應(yīng)，并促進(jìn)受損組織的修復(fù)。以下是干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能的作用機(jī)制：

• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），具有免疫調(diào)節(jié)功能。它們能夠通過(guò)分泌抗炎細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）和抑制炎癥細(xì)胞因子（如IFN-γ和TNF-α）來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSCs還能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的產(chǎn)生，這些細(xì)胞有助于維持免疫耐受，減少對(duì)自身組織的攻擊。
• 抗炎作用：干細(xì)胞治療可以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到受損組織，降低炎癥反應(yīng)，從而減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的癥狀。
• 促進(jìn)組織修復(fù)：干細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠在受損組織中分化為所需的細(xì)胞類型，如足細(xì)胞等，參與腎臟結(jié)構(gòu)的修復(fù)和再生。
• 保護(hù)腎臟細(xì)胞：干細(xì)胞注射和移植可以減少白蛋白尿并改善腎功能，保護(hù)足細(xì)胞免受功能障礙和損傷。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，促進(jìn)腎臟病理?yè)p傷的修復(fù)。
• 減少自身抗體產(chǎn)生：干細(xì)胞治療可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制降低自身抗體的產(chǎn)生，這些抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中起著致病作用。
• 微生態(tài)平衡：干細(xì)胞還可能影響腸道微生物組，恢復(fù)腸道屏障功能，減少微生物產(chǎn)物對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激，從而減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀。

近5年國(guó)內(nèi)運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的醫(yī)院有哪些？

2019年6月7日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院聯(lián)合南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在期刊《Nature Communications?》上發(fā)布了一篇Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1c⁺?dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients（間充質(zhì)干細(xì)胞療法誘導(dǎo)全身性紅斑狼瘡患者的FLT3L和CD1C+樹(shù)突狀細(xì)胞）的文章。

目的：了解同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 等人類自身免疫性疾病中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)功能。

結(jié)果：用小干擾RNA減少M(fèi)SC中的FLT3L可消除接受MSC治療的狼瘡患者中耐受性CD1c ⁺ DC的上調(diào)。干擾素-γ通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)UC-MSC中的FLT3L表達(dá)。

結(jié)論：同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)耐受性DC來(lái)抑制狼瘡炎癥。

2020年1月，中國(guó)深圳市寶安人民醫(yī)院、廣東省區(qū)域免疫與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和深圳大學(xué)健康科學(xué)中心免疫學(xué)系聯(lián)合在國(guó)際期刊《JASN》上發(fā)布了一篇Additive Therapeutic Effects of Mesenchymal Stem Cells and IL-37 for Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞與IL-37對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的附加治療作用）的文章。

結(jié)果：系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀減少（以尿蛋白水平、脾臟重量和腎臟病理評(píng)分為指標(biāo)）；它們的促炎因子表達(dá)也顯著降低，血清和尿液中的總抗體水平降低，自身抗體產(chǎn)生減少，血清和腎臟中的 T 細(xì)胞數(shù)量減少。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞和IL-37之間的相互增強(qiáng)作用似乎是其附加治療效果的基礎(chǔ)。通過(guò)基因改造過(guò)度表達(dá) IL-37 可能提供一種方法來(lái)增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面的穩(wěn)定性和有效性。

2020年6月25日，廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、貴州省人民醫(yī)院和貴州大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在期刊《Lupus》上發(fā)布了一篇Immunotherapeutic effects of allogeneic mesenchymal stem cells on systemic lupus erythematosus（同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫治療作用）的文章。

目的：調(diào)查了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 中的潛力。

方法：選擇能夠產(chǎn)生獲得性SLE樣表型的MRL/lpr小鼠作為動(dòng)物模型。從綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因ICR小鼠中獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞在疾病早期或晚期被注入 MRL/lpr 小鼠體內(nèi)。每次輸注劑量為1 × 10 ⁶ /只小鼠。

結(jié)果：接受兩劑量間充質(zhì)干細(xì)胞的小鼠比接受較低劑量（一劑量）或較高劑量（三、四或五劑量）的小鼠表現(xiàn)更好。

結(jié)論：早期治療和最佳劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效抑制小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型。

2021年3月3日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院寄生蟲學(xué)教研室在國(guó)際期刊《Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis》發(fā)布了一篇關(guān)于Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞的功能特征及在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用）的文章。

文章介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)不同免疫細(xì)胞類型的影響，描述了間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制，并討論了在各種動(dòng)物模型和臨床應(yīng)用中使用不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2021年9月25日，南京中醫(yī)藥大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科在期刊《?Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)布了一篇Transplantation of mesenchymal stem cells ameliorates systemic lupus erythematosus and upregulates B10 cells through TGF-β1（間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡并通過(guò) TGF-β1 上調(diào) B10 細(xì)胞）的文章。

背景：大量實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）移植對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療有效。

方法：為評(píng)估UC-MSCs治療SLE的能力，將MSCs靜脈移植到17至18周齡MRL/lpr小鼠體內(nèi)。

結(jié)果：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效降低24 h蛋白尿和抗dsDNA抗體，糾正Treg/Th17/Th1失衡，增加B10細(xì)胞頻率。

結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可預(yù)防小鼠的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并通過(guò)TGF-β1上調(diào) IL-10 ^{+ Bregs。}

2021年9月30日，廣東醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合湛江市慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的希望）的文章。

文章從三個(gè)角度總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的現(xiàn)狀以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效的潛在原因。并提出了多種間充質(zhì)干細(xì)胞修飾方法，可能有助于增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的免疫抑制作用。

2022年9月20日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心聯(lián)合美國(guó)佛羅里達(dá)州勞德代爾堡在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell-derived exosome-educated macrophages alleviate systemic lupus erythematosus by promoting efferocytosis and recruitment of IL-17⁺?regulatory T cell（間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體教育的巨噬細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)IL-17+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的招聘和募集來(lái)減輕全身性紅斑狼瘡）的文章。

背景：據(jù)報(bào)道，抗炎極化巨噬細(xì)胞可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)。我們之前的研究表明，來(lái)自脂肪干細(xì)胞的外泌體促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗炎極化。

方法：采用 Pristane 誘發(fā)的小鼠狼瘡性腎炎模型進(jìn)行體內(nèi)研究。

結(jié)果：觀察到 CD206、B7H4、CD138、Arg-1、CCL20 和抗炎細(xì)胞因子的上調(diào)，這表明巨噬細(xì)胞被極化為特定的抗炎表型。

結(jié)論：研究結(jié)果證明，來(lái)自BMMSC的外泌體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗炎極化。這些巨噬細(xì)胞通過(guò)消耗凋亡碎片并誘導(dǎo) T reg細(xì)胞的募集來(lái)緩解狼瘡小鼠的系統(tǒng)性狼瘡性腎炎腎炎。

2023年2月3日，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫(yī)院在期刊《?Clinical and Investigative Medicine》上發(fā)布了一篇Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis（間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析）的文章。

目的：本薈萃分析的目的是確定間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞 (MSC) 移植治療對(duì)狼瘡性腎炎 (LN) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 患者腎功能的療效。

結(jié)果：共納入12個(gè)研究，586例患者。間充質(zhì)干細(xì)胞治療后12個(gè)月內(nèi)疾病活動(dòng)性指標(biāo)（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。

結(jié)論：這是第一項(xiàng)針對(duì) MSC 對(duì) LN 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能影響的薈萃分析，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的安全性，且在改善LN疾病活動(dòng)性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2024年4月15日，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染管理科、南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制及研究進(jìn)展的文章。

文章介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞等方面來(lái)具體敘述間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可行性。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月1日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究項(xiàng)目有39項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)8項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

河北醫(yī)科大學(xué)	Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells Therapy in Systemic Lupus Erythematosus（臍帶衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療全身性紅斑狼瘡）
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院	Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Active and Refractory Systemic Lupus Erythematosus（臍帶衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞移植，用于活性和難治性的全身性紅斑狼瘡）
南京醫(yī)科大學(xué)	Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Refractory Systemic Lupus Erythematosus (SLE)（間充質(zhì)干細(xì)胞移植用于難治性的全身性紅斑狼瘡（SLE））
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院	The Study of Comparing the Efficacy and Safety of Human Umbilical Cord MSCs and Low-dose IL-2 in the Treatment of LN（人臍帶MSCs與低劑量IL-2治療狼瘡性腎炎的療效及安全性比較研究）
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院	Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Treatment for Lupus Nephritis (LN)（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎（LN））
中國(guó)器官移植研究所	Effect of Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Lupus Nephritis（間充質(zhì)作用干細(xì)胞移植狼瘡腎炎）
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院	Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis（自體造血干細(xì)胞難治性狼瘡腎炎）
CytoMed & Beike	Phase 2 Study of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cell for the Treatment of Lupus Nephritis (hUC-MSC-SLE)（第2階段研究人臍帶衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎（HUC-MSC-SLE））

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)：

• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細(xì)胞輸注后出現(xiàn)低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時(shí)內(nèi)消退。
• 寒戰(zhàn)和胸悶：個(gè)別患者在輸注后可能會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)和胸悶，這些癥狀可以通過(guò)休息和對(duì)癥治療得到緩解。
• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 個(gè)體差異：不同患者對(duì)干細(xì)胞治療的反應(yīng)可能存在差異，部分患者可能不會(huì)從治療中獲得顯著益處
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞治療自閉癥的免疫調(diào)節(jié)功能可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的副作用相對(duì)較少，且在研究中被認(rèn)為是安全的。然而患者在接受干細(xì)胞治療前應(yīng)與醫(yī)生詳細(xì)討論，并進(jìn)行全面評(píng)估。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供了一種新的治療選擇。隨著研究的深入，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來(lái)更有效、更安全的治療手段。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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