類風濕性關節(jié)炎 (RA) 是一種慢性全身性疾病，會對關節(jié)、結締組織、肌肉、肌腱和纖維組織造成損害，從而對社會產生重大影響。該疾病的發(fā)作，也稱為前RA階段，在出現臨床癥狀之前持續(xù)數月至數年，并且受循環(huán)自身抗體的存在、炎性細胞因子和趨化因子水平升高以及細胞代謝改變的影響。這種疾病的晚期形式的特點是嚴重且使人衰弱的慢性疼痛，會損害患者的生活質量。管理不善進一步導致疾病進展，最終導致關節(jié)侵蝕、破壞和畸形。

關于RA的治療方法，目前傳統(tǒng)療法使用的藥物包括糖皮質激素 (GCs) 和合成和生物改善疾病的抗風濕藥物 (DMARDs) 。除此之外，非甾體抗炎藥 (NSAID) 是最常用的緩解疼痛的藥物。然而，它們構成高昂的財務成本并表現出嚴重的副作用。

考慮到傳統(tǒng)類風濕關節(jié)炎藥物的局限性，間充質干細胞 (MSCs) 的現代細胞療法可被視為一種替代策略。間充質干細胞因其自我更新、組織和器官再生能力以及強大的免疫抑制特性而引起了科學家和臨床醫(yī)生的關注。這些特征能夠抑制先天性和適應性免疫系統(tǒng)的促炎細胞的活性。

研究表明，MSCs能夠抑制自然殺傷 (NK) 細胞的活化和樹突狀細胞 (DC) 的成熟；抑制T細胞和B細胞的增殖和功能；促進巨噬細胞向抗炎表型極化；并誘導T調節(jié)細胞 (Tregs) 的產生。

間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究進展

近年來，《MDPI》開放獲取期刊發(fā)表一篇關于間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的文章，文章表示在最近研究中發(fā)現間充質干細胞療法被認為是治療類風濕關節(jié)炎的一種有前途的方法。

在這篇綜述中，我們通過評估間充質干細胞調節(jié)免疫系統(tǒng)和促進組織修復的機制，討論了當前的常規(guī)療法和間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎中的替代治療潛力。還審查了增強其治療活性的各種預處理策略。

治療類風濕關節(jié)炎的傳統(tǒng)方式

RA治療的主要目標是通過抑制關節(jié)炎癥來實現臨床緩解或減少疾病進展。目前可用的常規(guī)治療方法包括合成和生物DMARDs和GCs。

干細胞治療類風濕關節(jié)炎臨床研究進展

臨床前研究表明，同種異體間充質干細胞給藥比自體間充質干細胞給藥更有益。間充質干細胞能夠通過與免疫系統(tǒng)細胞的相互作用和旁分泌機制來抑制炎癥。示意圖表示間充質干細胞及其分泌因子在RA中的免疫調節(jié)作用（圖1）。

由于各種指定變量，現有研究數據彼此不同。這些包括MSCs（人或小鼠）的來源、組織來源、給藥途徑、治療時間、重復次數、劑量和小鼠/大鼠品系，這些都是至關重要的，并且對治療結果有不同的影響。本節(jié)描述的與MSCs對先天性和適應性免疫細胞影響相關的體內研究總結于表2。

間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床前研究案例

總之，薈萃分析數據表明，間充質干細胞在動物模型中對類風濕關節(jié)炎治療有效。這表明在臨床前研究中，MSCs一直表現出治療益處。作者還報告說，人類臍帶間充質干細胞可顯著改善臨床和組織學評分。這些數據表明，人類臍帶間充質干細胞可以作為最適合RA治療應用的細胞來源。

干細胞治療類風濕關節(jié)炎臨床研究案例

在18項臨床試驗中研究了幾種間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的療法。目前，其中九項試驗仍在進行中，其余臨床研究已完成并發(fā)表。研究來自不同組織來源的MSCs治療潛力的臨床試驗主要集中在評估MSCs在RA中移植的安全性和有效性（表3）。在本節(jié)中，我們描述了過去10年中發(fā)起的一些主要臨床研究。

臨床試驗標識符	學習規(guī)劃	細胞來源	患者人數	給藥途徑和劑量	隨訪時間（月）	治療前或對照組的臨床狀況	治療后的臨床狀況	參考
NCT01663116	隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增 Ib/IIa 期	同種異體 AT MSC	53	1、2或4×106個細胞/kg體重，靜脈注射3次，每周	6	1個月 (29%) 和3個月 (0%) 后DAS28-ESR↑、CRP↑、ACR20反應	1個月 (20–45%) 和 3個月 (15–25%) 后DAS28-ESR↓、CRP ↓、 ACR20反應	[ 16 ]
未知	飛行員	自體 AT MSC	3	患者 1：兩次單獨IV注射3×108 個細胞，間隔15周 患者2：一次2 ×108個細胞（IV注射）+1×108個細胞（IA注射）；一次 3.5×108個細胞（IV注射）+1.5 ×108個細胞（IA 注射），間隔3個月 患者3：四次單獨IV注射2×108 個細胞，間隔4周	3–13	VAS↑、KWOMAC↑、 CRP↑、RF↑、抗CCP↑、站立時間↓、WD↓	VAS↓、KWOMAC↓、CRP↓、RF↓、抗CCP↓、站立時間↑、WD↑、非類固醇	[ 17 ]
NCT03333681	第一階段	自體骨髓間充質干細胞	9	1至2×106個細胞/kg體重，單次IV注射	12	DAS28-ESR ↑、VAS↑、ESR ↑、CRP↑、RF ↑、抗CCP↑	DAS28-ESR↓、VAS↓、ESR↓、CRP↓(NS)、RF↓、抗 CCP↓ (NS)	[ 18 ]
NCT01873625	隨機、三盲、單中心、安慰劑對照 I/II 期	自體骨髓間充質干細胞	30	4.2×107細胞/患者，單次IA注射	12	DAS28 ↑、 VAS ↑、 WOMAC ↑、 ESR ↑、 CRP ↑、 疼痛 FWD ↓、 WD ↓、 膠凝時間↓、 站立時間 ↓	DAS28 ↓ (NS)、VAS ↓、WOMAC↓、ESR↓ (NS)、CRP↓ (NS)、疼痛 FWD↑、WD↑、凝膠時間↑、站立時間↑	[ 19 ]
NCT01547091	預期I/II期	同種異體UC MSC	172	4×107細胞/患者，單次靜脈注射	36	DAS28 ↑、HAQ ↑、CRP ↑、ESR ↑、RF ↑、抗CCP ↑、TNF-α ↑、IL-6 ↑	DAS28↓、HAQ↓、CRP↓、ESR↓、RF↓、抗 CCP↑、TNF-α↓、IL-6↓	[ 20 , 21 ]
NCT02221258	Ia 期，開放標簽，劑量遞增	同種異體UCB MSC	9	2.5×107、5×107或1×108細胞/患者，單次靜脈注射	1	DAS28 ↑、VAS ↑、HAQ↑、CRP↑、IL-1β↑、IL-6↑、IL-8↑、TNF-α↑	DAS28↓、VAS↓、HAQ↓、CRP↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓	[ 22 ]

自體間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

Ra及其同事在2010年開始了第一項臨床研究。他們研究了在 RA患者中IV和IA輸注自體AT-MSCs的安全性和有效性。將患者分成三劑方案，使用不同數量的AT-MSC。第一組接受兩次單獨的靜脈注射3×10⁸AT-MSCs。第二組接受兩次AT-MSCs注射：（1）靜脈（IV）注射2×108和IA注射1×10⁸AT-MSCs到手指、腕、肘和膝關節(jié)；(2) IV注射3.5×10⁸和IA注射1.5×10⁸AT-MSC。第三組接受四次靜脈注射2×10⁸ATMSCs間隔一個月。這項研究的結果表明，自體AT-MSCs是安全的，并且可以改善RA患者的臨床癥狀。

最近，Ghoryani及其同事成功完成了一項關于靜脈注射自體骨髓間充質干細胞對難治性RA患者RA發(fā)病機制相關的各種免疫學、臨床和準臨床指標影響的臨床試驗。

他們表明，單次靜脈注射1×106在MSC治療后12個月，BM-MSCs/kg導致Th17細胞數、疾病活動評分28紅細胞沉降率 (DAS28-ESR) 和VAS顯著下降。然而，在難治性RA患者注射自體骨髓間充質干細胞后，血清C反應蛋白（CRP）和抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）水平未觀察到顯著變化。

總之，這些臨床數據表明，自體骨髓間充質干細胞可以顯著改善難治性類風濕關節(jié)炎的嚴重程度和活動性。

異體間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

在一項大型隨機多中心臨床試驗中，招募了53名難治性RA患者來評估不同劑量的異基因AT-MSC的療效。RA患者被分成三組，接受靜脈注射同種異體AT-MSCs。這項研究的結果表明，根據1個月后ACR的標準，無論給予MSCs的劑量如何，靜脈注射同種異體AT-MSCs可使20-45%的RA患者臨床改善2%。這種治療效果在 15-25%接受MSCs的RA患者中持續(xù)3個月后，但在安慰劑對照組中沒有。得出的結論是，MSCs的使用耐受性良好，沒有表現出劑量依賴性毒性。

2013年，一組研究人員進行了一項1/2期臨床試驗，以評估IV注射同種異體hUC-MSCs在活動性RA患者中的安全性和有效性。在這項研究中，172名對常規(guī)治療無效的RA患者被納入研究。對照組患者接受不含UC-MSCs的培養(yǎng)基。實驗組患者接受單劑量UC-MSC。所有組患者均接受DMARD治療。臨床研究結果表明，UC-MSCs治療不會引起任何不良反應，并導致以下臨床改善：炎性細胞因子和趨化因子適度減少，外周血中Tregs百分比增加和IL-4-上調產生Th2細胞。此外，通過ACR改善標準、DAS28評分和健康評估問卷 (HAQ) 觀察到顯著的疾病緩解，在沒有重復靜脈注射UC-MSCs的情況下維持3-6個月。此外，一項額外的臨床研究表明，UC-MSCs治療可以對RA患者產生長達3年的長期有益效果。

因此，本節(jié)描述的早期臨床研究表明，自體和異體間充質干細胞移植對于治療難治性類風濕關節(jié)炎患者都是安全有效的。在這些臨床試驗期間，沒有任何RA患者出現嚴重的不良反應。接受MSC治療的患者血清炎癥標志物適度降低、癥狀改善和疾病顯著緩解。此外，據報道，類風濕關節(jié)炎患者接受間充質干細胞治療后的療效可維持長達3年，臨床療效穩(wěn)定，表明間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的長期安全性和有效性。

已完成的臨床研究表明，輸注間充質干細胞是治療類風濕關節(jié)炎患者安全有效的方法，不會引起嚴重的不良反應。在這方面，間充質干細胞可能構成對DMARD耐藥的RA患者的治療載體。

此外，使用細胞預處理策略增強MSCs的免疫調節(jié)和抗炎特性可能不會提高治療效果，但它可能會降低制造MSCs以有效治療RA患者的成本。因此，未來使用創(chuàng)新細胞技術的研究可能是增加間充質干細胞的治療效果的科學數據的關鍵。

提高間充質干細胞治療效果的策略

由于MSCs的治療效果已經得到證實，研究人員和臨床醫(yī)生對開發(fā)新策略以增加MSCs在RA治療臨床應用中的潛力感興趣。迄今為止，已經提出了幾種策略來增強RA中MSCs的免疫調節(jié)和抗炎特性。其中包括共培養(yǎng)方法、生長因子和細胞因子、受體激動劑、缺氧、自噬和培養(yǎng)方法的修改，例如3D培養(yǎng)。一種完全不同的方法是對MSCs進行基因改造（圖2）。參與提高細胞存活率、免疫調節(jié)和再生的基因受到基因工程構建體的調節(jié)，例如病毒載體或質粒。

結論

間充質干細胞已廣泛用于治療炎癥和免疫疾病的實驗動物模型。然而，由于它們發(fā)揮免疫調節(jié)作用的強大能力，它們在治療自身免疫性疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和RA）方面具有最高的治療效率。MSCs減少T細胞增殖和抑制炎癥浸潤和細胞因子的能力已得到充分證明。

此外，已經確定調節(jié)機制是由多種相互作用介導的，包括細胞-細胞接觸和旁分泌效應。目前，間充質干細胞的療法廣泛應用于臨床治療各種疾病。

據NIH稱，目前正在進行350多項基于間充質干細胞治療的臨床研究，其中十項是間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究項目。

在RA的背景下，各種免疫細胞，如巨噬細胞、DC、NK、B細胞和T細胞，及其眾多亞型，都參與誘導復雜的免疫反應?；诩膊“l(fā)病機制的復雜性，間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎可以被認為是一種有前途的替代方法，能夠為類風濕關節(jié)炎治療提供強大的免疫調節(jié)特性。

參考資料：Sarsenova, M.; Issabekova, A.; Abisheva, S.; Rutskaya-Moroshan, K.; Ogay, V.; Saparov, A. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11592. https://doi.org/10.3390/ijms222111592

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