血腦屏障 (BBB) 是由中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 形成的選擇性屏障，這些內(nèi)皮細(xì)胞通過連續(xù)的緊密連接連接，從而限制分子在BBB上的運動。生理屏障受一系列物理、運輸和代謝特性以及與不同血管、免疫和神經(jīng)細(xì)胞的相互作用的調(diào)節(jié)。除了連接蛋白，BBB在分子水平上還包括粘附蛋白、轉(zhuǎn)運蛋白、基底層和細(xì)胞外基質(zhì)。BBB周圍環(huán)繞著內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形細(xì)胞足突、神經(jīng)元、肥大細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和循環(huán)免疫細(xì)胞。

BBB的選擇性屏障能力使其能夠調(diào)節(jié)CNS穩(wěn)態(tài)并保護(hù)CNS免受毒素、病原體、炎癥、損傷和疾病的侵害。然而，血腦屏障的破壞或失調(diào)可能會導(dǎo)致通透性的變化，從而使病原體進(jìn)入大腦或引起神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的進(jìn)展，包括神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病和阿爾茨海默病）、腦血管疾病。例如，中風(fēng)）和外傷性腦損傷。

一般而言，有兩種途徑允許分子在BBB上移動：首先，通過脂溶性自由擴(kuò)散，其次，通過催化轉(zhuǎn)運。通過廣泛的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)脂溶性和/或尺寸非常小的化合物，例如酒精和某些低分子量麻醉劑或激素（即低于400-500道爾頓），可以很容易地通過ECs通過跨細(xì)胞途徑組成BBB。相反，特定的轉(zhuǎn)運蛋白或受體對于促進(jìn)各種其他較大的營養(yǎng)物質(zhì)、離子和大分子的運動是必需的。

由于血腦屏障的限制特性，藥物輸送到大腦存在障礙。估計98%的腦部疾病潛在療法無法穿透BBB。鑒于這些挑戰(zhàn)，已努力制定調(diào)節(jié)和繞過BBB的策略，以便挽救生命的藥物可以到達(dá)大腦中的特定目標(biāo)，而不會干擾其他正在進(jìn)行的活動。

了解BBB調(diào)節(jié)在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的機(jī)制至關(guān)重要，因為許多CNS療法無法繞過BBB。使用干細(xì)胞繞過血腦屏障進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療是很有希望的。雖然干細(xì)胞最常通過允許非全身歸巢的直接移植進(jìn)行遞送，但它們通常會在注射部位造成損傷。相比之下，通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)施用干細(xì)胞不會造成傷害，但干細(xì)胞必須系統(tǒng)地歸巢并繞過BBB。這篇綜述文章進(jìn)一步解釋了干細(xì)胞繞過血腦屏障的歸巢機(jī)制以及干細(xì)胞治療在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病：干細(xì)胞如何繞過血腦屏障并進(jìn)入大腦？

研究表明，MSCs能夠通過細(xì)胞旁或跨細(xì)胞途徑遷移穿過內(nèi)皮細(xì)胞，隨后優(yōu)先返回大腦中的炎癥或損傷部位以發(fā)揮其治療作用。這已在使用MSC標(biāo)記的熒光磁性納米粒子的小鼠全身成像研究中得到證實。雖然內(nèi)源性MSCs如何遷移和響應(yīng)損傷的機(jī)制仍然知之甚少，但某些損傷如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、腦腫瘤或衰老被認(rèn)為會損害BBB保護(hù)的效率。這允許間充質(zhì)干細(xì)胞通過形成短暫的內(nèi)皮間隙通過細(xì)胞旁通路遷移穿過內(nèi)皮細(xì)胞。

MSCs的歸巢可以系統(tǒng)地或非系統(tǒng)地發(fā)生。在非全身歸巢中，MSCs直接移植到靶組織，隨后由趨化因子和其他因素引導(dǎo)至損傷部位。相反，在全身歸巢中，MSCs是在遠(yuǎn)離部位靶組織或損傷部位的地方給藥的?？茖W(xué)家提出，間充質(zhì)干細(xì)胞的系統(tǒng)歸巢是由于它們與內(nèi)皮細(xì)胞在白細(xì)胞樣多級級聯(lián)中的相互作用，最終使它們能夠遷移穿過血腦屏障。

一般來說，幾種不同的機(jī)制模型提出，間充質(zhì)干細(xì)胞穿過循環(huán)系統(tǒng)，隨后通過整合到內(nèi)皮中離開血液循環(huán)，穿過內(nèi)皮屏障。Ullah等人描述的MSC歸巢機(jī)制的多步級聯(lián)。由五個不同的步驟組成，即 (1) 束縛和滾動，(2) 細(xì)胞因子激活，(3) 整合素細(xì)胞停滯，(4) 遷移，和 (5) 遷移，如圖所示圖1。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療性給藥時首先進(jìn)入血液。歸巢過程始于MSCs減速并通過束縛內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的選擇素與內(nèi)皮細(xì)胞壁接觸，并開始沿著血管壁滾動。接下來，整聯(lián)蛋白受體，如VLA-4，被激活以響應(yīng)G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-) 1，它結(jié)合由MSC表達(dá)的配體，如CXCR4或CXCR7。整合素激活后，MSCs 在內(nèi)皮細(xì)胞膜上停滯，因為MSC表達(dá)的整合素（如VLA-4）與內(nèi)皮細(xì)胞上的VCAM-1結(jié)合。較早的激活增加了細(xì)胞停滯所必需的整聯(lián)蛋白的親和力；因此，VLA-4/VCAM-1的相互作用使MSCs能夠牢固地粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上。

接下來，間充質(zhì)干細(xì)胞在稱為輪回的過程中穿過內(nèi)皮細(xì)胞層和基底膜，由降解內(nèi)皮基底膜的基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌促進(jìn)。或者，MSC消除和分裂內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接也可以促進(jìn)它們的輪回。據(jù)報道，MSCs通過質(zhì)管穿透內(nèi)皮細(xì)胞 。最后，MSC 在受損組織釋放的各種信號（如生長因子和趨化因子）的引導(dǎo)下遷移到損傷部位。一旦到達(dá)靶側(cè)，MSCs 可以誘導(dǎo)受損組織微環(huán)境的改變，從而促進(jìn)再生和保護(hù)。

遞送方法被認(rèn)為會影響干細(xì)胞的歸巢能力。在損傷部位直接移植，例如，通過腦內(nèi)注射或使用微型套管，被認(rèn)為是成功歸巢細(xì)胞的更有效方法，盡管它們可能在注射部位造成損傷。另一方面，據(jù)報道，間接遞送，尤其是通過靜脈注射，會導(dǎo)致MSCs被困在肺血管系統(tǒng)中。然而，隨著時間的推移，這些MSCs最終會從肺部遷移到其他組織，包括大腦。然而，肺中的包埋可能會縮短MSCs的治療壽命和潛在作用。

文獻(xiàn)表明，肌肉注射正成為一種流行的間充質(zhì)干細(xì)胞遞送方法，在治療包括肌營養(yǎng)不良和腦癱在內(nèi)的幾種兒科神經(jīng)障礙方面取得了可喜的成果。與通過靜脈注射給藥的MSCs治療壽命較短相比，由于活性分泌細(xì)胞的停留時間較長，肌肉內(nèi)注射MSCs可以潛在地治療遠(yuǎn)處或全身性疾病，并具有持續(xù)的益處，并且已被臨床證明是安全的?；蛘?，干細(xì)胞可以通過鼻內(nèi)應(yīng)用遞送，這是一種廉價且簡單的替代途徑，可有效繞過BBB治療神經(jīng)退行性疾病。

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的新途徑

BBB的完整性受疾病嚴(yán)重程度和持續(xù)時間的影響，被認(rèn)為有助于某些神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，盡管其機(jī)制仍不清楚。

然而，研究表明，干細(xì)胞療法在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)退行性疾病的組織再生和修復(fù)中代表了一種有前途的治療方式。使用MSC或神經(jīng)干細(xì)胞等干細(xì)胞已顯示出可喜的結(jié)果，有可能減緩并在某些情況下逆轉(zhuǎn)某些神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞治療非常受歡迎，這可能是由于它們的神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)特性，其中MSCs釋放神經(jīng)營養(yǎng)和生長因子以促進(jìn)組織修復(fù)和再生。如前一節(jié)所述，干細(xì)胞能夠歸巢到損傷側(cè)以啟動內(nèi)源性修復(fù)。此外，MSCs被認(rèn)為可介導(dǎo)多種作用機(jī)制，使其可用于治療多種疾病。

MSCs的應(yīng)用已在許多動物模型和一些臨床研究中得到廣泛研究，包括但不限于帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病 (AD)、肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)、多發(fā)性硬化和中風(fēng)。然而，干細(xì)胞作為一種治療神經(jīng)退行性疾病的工具，帶來了許多好處和挑戰(zhàn)，如表1所示。

干細(xì)胞與帕金森（PD）

PD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能細(xì)胞的損失，盡管它也可能是由其他神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的退化引起的。因此，預(yù)防垂死神經(jīng)元細(xì)胞丟失或移植具有神經(jīng)元特性的細(xì)胞的治療對于治療PD至關(guān)重要。在人類和動物模型中對PD的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)帕金森癥狀。

雖然改善背后的確切機(jī)制尚不清楚，但作者推測，更好的多巴胺能調(diào)節(jié)可能是由于轉(zhuǎn)化的多巴胺能神經(jīng)元及其末端的存活和功能造成的。

干細(xì)胞與阿爾茨海默?。ˋD)

AD是最常見的癡呆形式，目前尚無明確的治愈方法。這種疾病的病理學(xué)特征是淀粉樣蛋白-β肽的沉積和受影響的大腦區(qū)域中神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。幾項研究在臨床前模型中證明了MSCs治療AD的功效。

研究發(fā)現(xiàn)MSC在AD小鼠模型中通過調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白-β清除來增強(qiáng)自噬并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)表明，受損的AD大腦可能會通過使用MSCs通過調(diào)節(jié)自噬途徑來修復(fù)。

干細(xì)胞與漸凍癥（ALS）

ALS被稱為漸凍癥是一種沒有已知治愈方法的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但干細(xì)胞療法，特別是MSC，是ALS治療的有希望的候選者。ALS小鼠模型的臨床前研究表明，骨髓來源的MSC可被誘導(dǎo)分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子 (NTF)，從而延緩運動神經(jīng)元退化并改善運動性能。

這些數(shù)據(jù)，在1/2期 ( NCT01051882) 和2a ( NCT01777646) 臨床試驗中，肌內(nèi) (IM) 植入ALS患者的骨髓MSC-NTFs。在試驗的1/2階段，6名早期ALS患者通過IM方法給予MSC-NTF，另外6名晚期ALS患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射（IT）。2a期臨床試驗是一項劑量遞增研究，共有14名早期ALS患者接受了自體MSC-NTF的IM和IT移植。

在臨床試驗中，雖然部分患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、嘔吐、腿部和背部疼痛以及頸部僵硬等癥狀，但MSC-NTF的 IM、IT和IM+IT移植后均未報告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。除此之外，在注射部位沒有發(fā)現(xiàn)感染或腫瘤形成。雖然MSC-NTF的IM植入與IT植入相比僅誘導(dǎo)了較小的有益臨床效果，但兩種方法都是安全的，有跡象表明可能對 ALS患者有臨床意義的益處。

干細(xì)胞與腦損傷（TBI）

已發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 會引發(fā)神經(jīng)變性，如果不及時治療，則會增加發(fā)展成更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險，例如慢性創(chuàng)傷性腦病、癡呆、AD和PD。

近年來，越來越多的證據(jù)支持使用間充質(zhì)干細(xì)胞減輕TBI后遺癥的有效性，這表明MSCs可以增強(qiáng)患者神經(jīng)系統(tǒng)的功能。安巴里等人已經(jīng)證明，在TBI大鼠中靜脈注射的MSCs能夠分化成神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，從而改善感覺和運動功能，增強(qiáng)神經(jīng)生長和再生。

Cox等人進(jìn)行的另一項研究。已將MSCs靜脈內(nèi)植入10名患有TBI且格拉斯哥昏迷評分 (CGS) 評分在5至8之間的兒童，并對其進(jìn)行了6個月的監(jiān)測。在這10名兒童中，有7人在GCS上表現(xiàn)出積極的結(jié)果。另有3名兒童的生活質(zhì)量沒有顯著改善。然而，他們都沒有因使用MSC療法而遭受任何不良反應(yīng)或死亡。隨后，MSC被用于治療成人TBI，并取得了積極的結(jié)果 ，證明間充質(zhì)干細(xì)胞的方法可以作為TBI患者的治療方法。

結(jié)論

迄今為止，干細(xì)胞療法在治療神經(jīng)退行性疾病患者方面具有很大的潛力，具有許多臨床安全性和有效性經(jīng)驗。干細(xì)胞繞過血腦屏障并遷移到大腦的親和力和能力使它們成為一種通用的治療方式，要么依靠干細(xì)胞的內(nèi)源性治療特性，要么利用它們的歸巢特性進(jìn)行藥物輸送。

然而，需要更多的研究來更好地了解潛在的作用機(jī)制并擴(kuò)大干細(xì)胞作為治療神經(jīng)退行性疾病的治療工具的應(yīng)用。

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