背景 

骨關(guān)節(jié)炎是最普遍的關(guān)節(jié)疾病，也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能喪失和殘疾的常見原因。常規(guī)治療僅顯示出適度的臨床益處而沒有病變逆轉(zhuǎn)。自體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 治療已顯示出可行性、安全性和臨床療效的強(qiáng)烈適應(yīng)癥。我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性和安全性，并且我們獲得了有關(guān)這種治療效果的信息。

干細(xì)胞治療15例膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

2015年8月，?西班牙巴利亞多利德巴利亞多利德臨床大學(xué)在國(guó)際期刊《transplant》上發(fā)布了一篇《同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

方法：我們將30名對(duì)保守治療無反應(yīng)并顯示骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)證據(jù)的慢性膝關(guān)節(jié)疼痛患者隨機(jī)分為2組，每組15名患者。測(cè)試組通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射40×106個(gè)細(xì)胞用同種異體骨髓MSC處理。對(duì)照組接受關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸（60 毫克，單次劑量）。臨床結(jié)果隨訪1年，包括對(duì)疼痛、殘疾和生活質(zhì)量的評(píng)估。通過定量磁共振成像T2映射評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量。

結(jié)果：確認(rèn)了可行性和安全性，并確定了臨床療效的指標(biāo)。與用透明質(zhì)酸治療的活性對(duì)照相比，經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者在功能指數(shù)方面表現(xiàn)出顯著改善。通過T2松弛測(cè)量對(duì)軟骨質(zhì)量進(jìn)行量化顯示，不良軟骨區(qū)域顯著減少，MSC治療患者的軟骨質(zhì)量得到改善。

結(jié)論：同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能是治療慢性膝骨關(guān)節(jié)炎的有效替代方法，比自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療在邏輯上更方便。干預(yù)簡(jiǎn)單，不需要手術(shù)，可以緩解疼痛，并顯著改善軟骨質(zhì)量。

詳細(xì)結(jié)果

安全性

為這項(xiàng)研究招募的30名患者接受了MSCs或透明質(zhì)酸的隨機(jī)治療。治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。表3總結(jié)了輕微不良事件。在最初的1至7天內(nèi)，接受注射的膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)短暫的輕微局部疼痛和不適，并伴有炎癥和腫脹，這在對(duì)照組和接受細(xì)胞治療的患者（50-60%的患者）中經(jīng)常發(fā)生。這種疼痛用布洛芬得到控制。

疼痛、殘疾和生活質(zhì)量的演變

表4總結(jié)了整個(gè)觀察期間膝關(guān)節(jié)疼痛和殘疾指數(shù)的分布。隊(duì)列中的起點(diǎn)范圍為VAS、Lequesne指數(shù)和 WOMAC指數(shù)的平均值39和64，評(píng)分范圍為0到 100。與活性對(duì)照（透明質(zhì)酸）相比，細(xì)胞處理的所有評(píng)估量表的值改善更多。細(xì)胞治療后患者的改善程度中等到較大（對(duì)于不同的算法功能指數(shù)，效果大小為0.58 至1.12，表4），而透明質(zhì)酸治療后改善較小（效果大小為0.19至0.48）。

MSC移植后6個(gè)月和12個(gè)月疼痛明顯減輕（WOMAC的VAS和疼痛分量表，圖1A和B）。用透明質(zhì)酸治療的活性對(duì)照顯示出較小的改善，除了干預(yù)后12個(gè)月的VAS值外，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1A和B）。其他算法功能指數(shù)（WOMAC和Lequesne的一般量表）持續(xù)變化，MSC治療組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)顯著下降，而活性對(duì)照組沒有顯著變化（圖1C和D）。觀察到的變化與VAS、WOMAC和Lequesne指數(shù)平行，導(dǎo)致整個(gè)分布向更小的值偏移，中值降低（P50%，表4)。在細(xì)胞治療組中，77%的患者對(duì)治療感到滿意或非常滿意，而在對(duì)照組中，這一比例降至38%。

圖2A顯示了1年隨訪時(shí)膝關(guān)節(jié)疼痛緩解情況，由WOMAC（疼痛分量表）評(píng)估，作為初始疼痛評(píng)分的函數(shù)。

成像

MRI定量T2映射以前已用于評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量。T2弛豫時(shí)間對(duì)軟骨水合作用和膠原纖維方向的變化都很敏感。與透明軟骨相比，重塑炎癥組織的T2弛豫時(shí)間更長(zhǎng)并且在骨關(guān)節(jié)炎中增加。愈合之后可以是受影響區(qū)域的T2弛豫時(shí)間的減少。圖2A顯示了其中一名患者在接受 MSC 治療后關(guān)節(jié)軟骨多個(gè)區(qū)域的T2值下降。注意治療后白色箭頭指示區(qū)域的改善。

圖3A比較了經(jīng)細(xì)胞治療的患者與經(jīng)透明質(zhì)酸治療的活性對(duì)照患者中PCI的演變。兩組PCI均下降，但對(duì)照組下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但達(dá)到顯著性（P<0.05) 實(shí)驗(yàn)組在12個(gè)月的隨訪中。在圖3B中，針對(duì)基線PCI評(píng)分繪制了PCI改善情況。在接受治療的患者中，直線的斜率（治療效率）為0.69，而在對(duì)照組中，斜率僅為0.28。然而，差異并不顯著，因?yàn)閿?shù)據(jù)的分散度相當(dāng)高（分別為DS=0.49和0.38）。

討論

以前的研究表明，自體間充質(zhì)干細(xì)胞為治療骨關(guān)節(jié)炎提供了極好的治療選擇；然而，已經(jīng)過廣泛安全性測(cè)試的同種異體細(xì)胞（見簡(jiǎn)介）在邏輯上會(huì)更方便。據(jù)我們所知，該試驗(yàn)是第一個(gè)使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞來測(cè)試膝骨關(guān)節(jié)炎治療效果的試驗(yàn)。

我們的研究結(jié)果表明，同種異體MSC移植是安全可行的，不會(huì)產(chǎn)生重大不良后果。在53%至60%的患者中觀察到植入后疼痛（表3) 并在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中顯示出相似的頻率。這種疼痛對(duì)布洛芬反應(yīng)良好，在1至6天內(nèi)消失。在測(cè)試自體MSCs的試驗(yàn)中，也以相似的頻率 (50%) 報(bào)告了這種輕微的不良結(jié)果。

本次臨床研究發(fā)現(xiàn)在這里發(fā)現(xiàn)同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療也顯著改善了PCI（圖3），表明這些MSC有助于軟骨修復(fù)或再生。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療的鎮(zhèn)痛效果顯著，導(dǎo)致疼痛改善38%至 42%，而使用透明質(zhì)酸的活性對(duì)照組為10%至14%（圖1A和B；圖S2 A，SDC）。其他算法功能指數(shù)的改進(jìn)是相似的（圖1C和D；圖S2B，SDC)。對(duì)于接受MSC治療的患者，效果在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)顯著，而活性對(duì)照組的較小改善通常沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同種異體MSC治療緩解疼痛的療效優(yōu)于報(bào)道的常規(guī)治療。

此處發(fā)表的結(jié)果首次證明了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的可行性和安全性，同時(shí)為其治療骨關(guān)節(jié)炎的功效提供了強(qiáng)有力的指示。

總結(jié)

總之，我們建議將使用擴(kuò)增的同種異體BM-MSC的細(xì)胞療法視為慢性骨關(guān)節(jié)炎的治療方法。這些細(xì)胞的細(xì)胞處理和擴(kuò)增是可重復(fù)的，質(zhì)量控制測(cè)試令人滿意。臨床操作安全可行，微創(chuàng)介入，無需手術(shù)或住院。該手術(shù)可顯著緩解疼痛和殘疾，定量MRI證據(jù)表明關(guān)節(jié)軟骨部分愈合。自體治療相比，同種異體治療的優(yōu)勢(shì)包括成本更低、同質(zhì)性更高，以及可以在血清陽性患者中使用它們。治愈效果似乎比報(bào)告的自體MSC治療效果要小一些。

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