中風和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率在現(xiàn)代社會逐漸增加，但仍然沒有足夠有效的治療方法。干細胞是可以復(fù)制（自我更新）和分化進入人體的細胞，在基礎(chǔ)研究中顯示出重要意義，同時醫(yī)生也將其用于臨床試驗以確定其有效性和安全性?，F(xiàn)有臨床試驗主要針對中老年腦卒中或帕金森病患者（多為40-80歲），主要涉及經(jīng)靜脈和殼核注射間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞。干細胞治療后患者的神經(jīng)和運動功能得到恢復(fù)，在3個月至5年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)安全性良好。

近期，中國瀘州西南醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合中國澳門特別行政區(qū)澳門大學(xué)中華醫(yī)學(xué)研究院中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室在《Wiley Online Library》國際期刊雜志發(fā)表了一篇《干細胞治療腦卒中及神經(jīng)退行性疾病臨床試驗研究進展》的文章，文章回顧中風、阿爾茨海默病和帕金森病的所有臨床試驗和最新進展，希望未來干細胞療法應(yīng)用于臨床，達到有效治療率，造?；颊摺?/p>

本期重點回顧干細胞治療中風的臨床試驗研究進展文章。

下期重點講講干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗進展。

簡介：干細胞是具有細胞增殖和潛能的細胞，在再生醫(yī)學(xué)中具有巨大的應(yīng)用潛力。這些細胞具有兩個特性，即通過多次細胞生長和細胞分裂循環(huán)自我更新的能力，同時保持未分化狀態(tài)，以及在生命過程中分化為特殊細胞類型的能力。就效力而言，目前正在研究五種類型：全能或全能、多能、多能、寡能和單能細胞。

臨床試驗是在人類身上進行的研究，由政府監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)督，以確定與現(xiàn)有替代方法相比，一種醫(yī)學(xué)方法可用于治療疾病或傷害的程度。這些試驗的結(jié)構(gòu)是為了收集有關(guān)新療法的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)藥物試驗類似，干細胞試驗旨在找到預(yù)防、治療或診斷疾病的改進方法。目前，每年都有多項干細胞臨床試驗開展，包括血液病、糖尿病、肝硬化、呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)疾病等，顯示出巨大的臨床應(yīng)用潛力。

目前，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細胞療法顯示出巨大的潛力。最近的研究發(fā)現(xiàn)，源自含有MSC的氧化鐵納米顆粒 (IONP) 的磁性納米囊泡可以顯著改善缺血性病變靶向和治療結(jié)果。在此，我們就目前干細胞在中風（腦缺血、腦出血）的臨床試驗進行綜述，介紹臨床試驗的進展，指導(dǎo)未來臨床研究和臨床的方向。以及尋找預(yù)防、治療或診斷疾病的改進方法。

文獻檢索：文章四部分的檢索情況如下，文獻檢索來源為PubMed，各篇文類型限定為“臨床試驗”（表1）。

表1. 文獻檢索與選擇。

干細胞治療中風的臨床試驗

干細胞治療腦出血（ICH）：ICH中與干細胞治療相關(guān)的有效文章有4篇。從手稿中提取了臨床試驗的階段、細胞干預(yù)、劑量、輸注部位、試驗數(shù)量（對照數(shù)量）、主要結(jié)果、安全性和年份（表2 ）。

表2：干細胞治療腦出血 (ICH) 的臨床試驗總結(jié)。

細胞	劑量	地點	試驗次數(shù)（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體間充質(zhì)干細胞	3 × 10 8 (3)/6 × 10 8 (6)	腦室內(nèi)	9	我	移植耐受性良好。	安全的	2018
自體間充質(zhì)干細胞	<5 × 10 8	MCA	10 (10)	/	改善臨床結(jié)果。	安全的	2018
同種異體 OEC、NPC、UCMSC、SC	1– 5 × 10 6	顱內(nèi)實質(zhì)、鞘內(nèi)和靜脈	10	/	神經(jīng)功能得到改善（在 6-24 個月的隨訪期間）（Barthel 指數(shù)評分和臨床神經(jīng)功能缺損量表評分增加）。	安全的	2013
沒有任何	/	/	32		CD34(+) 祖細胞可能參與腦出血患者的功能恢復(fù)。	/	2011年

注：階段指臨床試驗的階段。標題中的劑量是指細胞劑量。如果劑量僅以每千克細胞數(shù)（細胞/千克）表示，則每名患者的細胞劑量重新計算為 60 千克。安全性判斷標準為患者耐受性良好，隨訪期間無嚴重不良事件發(fā)生。

ICH的干細胞療法包括MSCs、嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和雪旺細胞。所用劑量從1×106次到5×108次注射不等，注射部位集中在大腦（腦室內(nèi)，MCA）、鞘內(nèi)和靜脈。用于評價的量表包括Barthel指數(shù)等。上述臨床試驗在移植后是安全且耐受性良好的。沒有患者出現(xiàn)由MSC移植引起的嚴重不良反應(yīng)或劑量限制性毒性，也沒有觀察到不良結(jié)局。

So Yoon Ahn用低劑量腦室內(nèi)移植MSCs治療了三名患有嚴重腦室內(nèi)出血 (IVH) 的早產(chǎn)兒和用高劑量MSCs治療了六名嬰兒。結(jié)果表明，移植耐受性良好，移植后腦脊液（IL）-6水平升高。初始CSF IL-6和腫瘤壞死因子-α水平與基線心室指數(shù)顯著相關(guān)。在這項研究中，沒有嬰兒死亡或出現(xiàn)與干細胞移植相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。嚴重腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒腦室內(nèi)移植間充質(zhì)干細胞可能是安全可行的，值得進一步的II期研究。

VBhati對干預(yù)組中風發(fā)作后8-15天的10名急性中風患者進行同側(cè)MCA動脈干細胞輸注，而對照組不進行輸注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組中有 8名患者表現(xiàn)出良好的臨床結(jié)果，改良Rankin量表評分小于2，而對照組中有4名患者達到了這一結(jié)果。

干細胞治療腦缺血：有29篇文章與干細胞治療腦缺血有關(guān)。臨床試驗的階段、細胞干預(yù)、劑量、輸注部位、試驗數(shù)量（對照數(shù)量）、主要結(jié)果、安全性和年份如下（表3、 圖1）。

細胞	劑量	回輸方式	試驗次數(shù)（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體間充質(zhì)干細胞	4.5–5 × 10 6	Nasal	10	/	沒有意外的大腦結(jié)構(gòu)異常（在3個月的隨訪中）。	安全的	2022
同種異體間充質(zhì)干細胞	3/6/9 × 10 7	IV	15	I	安全期超過1年。	安全的	2019
同種異體間充質(zhì)干細胞	9 × 10 7	IV、	21	二	所有行為終點的顯著改善和 Barthel 指數(shù)的增加（在12個月的隨訪中）。	安全的	2019
自體間充質(zhì)干細胞	未提及	IV、	31 (13)	Ⅲ	運動功能得到改善，成像顯示出更好的結(jié)果。	不確定	2022
自體間充質(zhì)干細胞	1.2 × 10 8	IV、	9 (8)	二	檢測到治療組的梗死體積較基線顯著改善（在12個月的隨訪中）。	安全的	2021
自體間充質(zhì)干細胞	5 × 10 7	IV、	16 (36)	/	改良 Rankin 量表 (mRS) 評分下降。臨床改善與血清基質(zhì)細胞衍生因子-1水平和外部腦室下受累程度相關(guān)。沒有觀察到明顯的副作用。	安全（5 年隨訪期間）	2010
自體間充質(zhì)干細胞	1 × 10 8	IV、	5 (25)	一/二	Barthel指數(shù)和改良Rankin評分在 1 年內(nèi)持續(xù)改善。	安全的	2005
自體 AD-MSC	6 × 10 7	IV、	4 (9)	Ⅱa	沒有發(fā)生相關(guān)的嚴重不良事件或腫瘤（在2年隨訪期間）。	安全的	2022
同種異體 HNSC CTX0E03	2 × 10 7	The putamen	23	二	在基線時有殘余上肢運動的患者中發(fā)現(xiàn)運動功能有所改善。	安全的	2020
同種異體 MSCs/NSPCs	3 × 10 7 /3 × 10 8 /3.6 × 10 8	IV/小腦延髓池	6個	/	神經(jīng)功能、殘疾程度和日常生活能力得到改善。	安全（在 2 年隨訪期間）。	2014
自體骨髓間充質(zhì)干細胞	6 × 10 7	IV、	25	I	部分功能恢復(fù)（90天mRS ES中位數(shù)下降1分）。	不確定	2019
自體BMMNC 和 CD34+ 細胞	5 × 10 8	馬華	10 (10)	/	它改善了臨床結(jié)果。	安全的	2018
自體骨髓間充質(zhì)干細胞	2.875 × 10 7	IV、	60 (60)	二	中風的治療效果沒有獲益。	安全的	2014
同種異體 BMMNC	8 × 10 7	IV、	11	I	7例患者臨床預(yù)后良好。	不確定	2012
同種異體 OEC、NPC、UCMSC、SC	1–5 × 10 6	顱內(nèi)實質(zhì)植入、鞘內(nèi)植入、靜脈給藥	10	/	神經(jīng)功能得到改善（在6-24個月的隨訪期間）（Barthel 指數(shù)評分和臨床神經(jīng)功能缺損量表評分增加）。	安全的	2013
自體 CD34+ 細胞	≤1×10 8	MCA	5個	I	所有患者的臨床功能評分（改良 Rankin 評分和 NIHSS 評分）均得到改善，病變體積減?。ㄔ?6 個月的隨訪中）。	安全的	2014
自體臍帶血	1–5 × 10 7	IV、	23 (46)	I	接受細胞治療的18名嬰兒中有 13 名存活，同時接受冷卻的 46 名嬰兒中有 19 名存活（在 1 年隨訪時）。	不確定	2014
同種異體UCMSCs	2 × 10 7	馬華	4個	/	缺血性中風患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表評分有所改善，但出血性中風患者則沒有。沒有觀察到重大意外事件（在 6 個月的隨訪期間）。	不確定	2012
同種異體 HNSC CTX0E03	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	20 (11)	/	感覺運動神經(jīng)可塑性得到改善，運動功能恢復(fù)（2 年隨訪）。Barthel 指數(shù)、NIHSS 和改良的 Rankin 評分沒有顯著影響，但運動 NIHSS 和運動 Fugl-Meyer 評分顯著改善。	不確定	2013
同種異體 Ctx-dp（從 CTX0E03 開發(fā)）	2 × 10 6 /5 × 10 6 / 10 × 10 6 /20 × 10 6	殼膜	11	I	觀察到神經(jīng)學(xué)改善。	安全（在 2年隨訪時）。	2016
同種異體醛脫氫酶-Bright Stem Cells (ALD-401)	無具體數(shù)據(jù)	IV、	60 (40)	二	治療組 MRI 上小病灶的發(fā)生率較高，但主要療效終點沒有差異。	不確定	2019
自體 G-CSF 和 PBSC	3–8 × 10 6	皮下	15 (15)	二	卒中量表（NIHSS、ESS 和 EMS）和功能結(jié)果 (mRS) 的改善很明顯，并且成像顯示改善（在 12 個月的隨訪中）。	不確定	2014
腦脊液	600微克	/	40 (20)	Ⅱb	MRI 缺血性病灶體積相對于基線的變化趨于減小。	不確定	2012
腦脊液	600微克	皮下	24 (12)	Ⅱa	與對照組相比，各組之間的依賴性沒有差異，并且功能結(jié)果在 G-CSF 劑量之間沒有差異（在 3 個月的隨訪中）。	安全的	2006
腦脊液	900微克	皮下	10	/	G-CSF 組的神經(jīng)功能改善更為明顯，G-CSF 組周圍區(qū)域的攝取顯著改善，代謝活動與 EMS 評分呈正相關(guān)（在 1 年隨訪時）。	不確定	2006
同種異體牙髓干細胞	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	42 (34)	/	結(jié)果未公布	/	2022
同種異體間充質(zhì)干細胞	6 × 10 7	鞘內(nèi)	59 (59)	二	結(jié)果未公布	/	2019
自體骨髓間充質(zhì)干細胞	2 × 10 7 /5 × 10 7	梗塞區(qū)周圍	6 ~ 10	I	結(jié)果未公布	/	2017
自體牙髓干細胞	1 × 10 7	梗塞周圍區(qū)域	9	我I	結(jié)果未公布	/	2016
自體骨髓間充質(zhì)干細胞	1.2 × 10 8 /3 × 10 8	動脈內(nèi)	76	二	結(jié)果未公布	/	2015

AD-MSCs，脂肪來源的間充質(zhì)干細胞；BMMSCs，骨髓間充質(zhì)干細胞；HNSCs，人類神經(jīng)干細胞；IV、靜脈注射；MCA，大腦中動脈；MSCs，間充質(zhì)干細胞；NSPCs、神經(jīng)干/祖細胞；UCB，臍帶血；UMSc，臍帶間充質(zhì)干細胞。

近年來開展了大量關(guān)于腦缺血的新臨床試驗。總的來說，干細胞治療腦缺血進入臨床的勢頭強勁。干預(yù)方法多種多樣，其中MSCs、BMMSCs和NSCs占細胞干預(yù)的最大部分，其次是臍帶間充質(zhì)細胞、CD34+細胞、嗅鞘細胞、雪旺細胞和牙髓干細胞。干預(yù)方法還包括使用G-CSF，它間接調(diào)節(jié)干細胞的動員?？傮w而言，干細胞治療腦缺血的安全性令人滿意。與干預(yù)相關(guān)的不良事件與對照組相比輕微或無顯著差異，未觀察到意外的腦結(jié)構(gòu)異常。

注射途徑也比較多樣。MSCs大多通過靜脈注射，在一些試驗中，注射是通過腦梗塞的同側(cè)殼核或鼻內(nèi)給藥。對于其他細胞類型，主要選擇 MCA 途徑、鞘內(nèi)、小腦延髓池和腦梗塞區(qū)域。

急性腦缺血定義為發(fā)病后24小時至1周內(nèi)的腦缺血。干細胞治療急性腦缺血是安全的，但療效參差不齊。

在一項單臂I期臨床試驗中，在發(fā)病后24-72小時內(nèi)對中度急性缺血性卒中患者進行骨髓采集和靜脈輸注自體BMMNCs（1000萬個細胞/千克），接受治療的患者表現(xiàn)出1個百分點的降低第90天在mRS中的 ES，結(jié)果安全。

在另一項前瞻性研究中，Banerjee等人開展了一項非隨機、開放標簽的I期研究，該研究涉及通過大腦中動脈向癥狀發(fā)作7天內(nèi)就診的5名嚴重前循環(huán)缺血性卒中患者輸注自體CD34+細胞；所有患者在6個月的隨訪中均觀察到臨床功能評分的改善和病變體積的減少。G-CSF還顯示出在近期缺血性中風患者中有效動員骨髓CD34+干細胞的潛力。

發(fā)病后持續(xù)1-3周的腦缺血稱為亞急性腦缺血。

干細胞治療亞急性腦缺血已顯示出可靠的安全性，療效與患者個體差異有關(guān)。靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療亞急性中重度頸動脈缺血性腦卒中試驗一例，缺血性腦卒中患者參與7-30天內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈注射治療一例一例前周期同側(cè)MCA動脈干細胞輸注治療的試驗結(jié)果表明治療具有良好的可行性，并改善了運動神經(jīng)的可塑性。

用同側(cè)MCA動脈內(nèi)輸注干細胞進行的治療在大多數(shù)患者中也顯示出良好的臨床結(jié)果。

缺血性卒中后3周開始的治療被認為是慢性期治療。

目前，慢性中風尚無有效的治療方法。幸運的是，相當多的患者在干細胞治療后表現(xiàn)出行為終點的顯著改善以及神經(jīng)和運動功能的恢復(fù)。

值得注意的是，Keith W Muir等人使用同種異體人神經(jīng)干細胞系 CTX0E03對23名在缺血性中風后2-13個月有明顯上肢運動缺陷的成年人進行腦梗死同側(cè)殼核植入；ARAT改善僅見于基線時有殘余上肢運動的患者。單次輸注2×10Yongjun Jiang將7個UCMscs通過導(dǎo)管注入大腦中動脈M1段，改善了缺血性中風患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表評分，但對出血性中風患者沒有影響。

Jin Soo Lee對85名嚴重腦動脈區(qū)域梗死患者進行了一項開放標簽、觀察員設(shè)盲的臨床試驗。缺血性中風患者接受了自體培養(yǎng)的MSCs的靜脈注射，而對照組則沒有接受個體隔離。改善程度與血清基質(zhì)細胞衍生因子-1水平及外腦室下區(qū)受累程度有關(guān)。

國內(nèi)3項間充質(zhì)干細胞治療中風IND獲批

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有3款間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦卒中的新藥IND獲得臨床默示許可。關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療的臨床療效也不斷被報道。

總結(jié)與展望

現(xiàn)代社會腦卒中的發(fā)病率逐漸升高，但臨床上尚無有效的治療方法。大量的基礎(chǔ)研究和動物實驗表明，再生醫(yī)學(xué)在當前和未來的醫(yī)學(xué)治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。通過使用動物模型，很難估計患者的哪些病理方面（時間、程度、年齡、并發(fā)癥等）可以從干細胞治療中獲益最多。因此，需要涉及大量患者或真實世界數(shù)據(jù)的臨床試驗來解決這個問題。

就目前的臨床試驗來看，幾乎所有用于中風的干細胞療法都是安全的，沒有腫瘤形成和相關(guān)的重大不良事件。腦卒中有很多實驗結(jié)果，尤其是腦缺血，顯示出其治療的有效性。提示未來可以開展更多的干細胞臨床試驗，積極尋求潛在有效的干細胞療法。

參考文獻：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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