導(dǎo)讀：干細(xì)胞治療為腦癱患兒開(kāi)啟了嶄新的康復(fù)之門(mén)，憑借其卓越的再生與修復(fù)能力，干細(xì)胞能針對(duì)性地作用于受損腦區(qū)，促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)與功能恢復(fù)。臨床研究揭示，干細(xì)胞療法有助于改善患兒的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性，增強(qiáng)肌肉力量，甚至在認(rèn)知與交流能力上展現(xiàn)積極影響。給予腦癱家庭前所未有的希望。

腦癱，又稱CP，是一組影響肌肉協(xié)調(diào)和運(yùn)動(dòng)的疾病。它通常是由于在出生前、出生時(shí)或出生后大腦發(fā)育受損而導(dǎo)致的。在少數(shù)情況下，視覺(jué)、嗅覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)也會(huì)受到影響。腦癱是指大腦，而癱瘓是指虛弱。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心 (CDC) 的數(shù)據(jù)，腦癱是兒童運(yùn)動(dòng)障礙的主要原因，全球每1,000名兒童中約有1.5至4 名患有腦癱。

腦癱的癥狀和體征在嬰兒期就已出現(xiàn)，例如肢體和軀干僵硬、反射異常、姿勢(shì)不正確、步態(tài)不穩(wěn)和不自主運(yùn)動(dòng)。

• 相關(guān)閱讀請(qǐng)瀏覽（腦癱-原因、癥狀、類型和治療方法）

腦癱的治療方法

目前，治療CP的主要手段仍以康復(fù)訓(xùn)練為主，包括物理因子治療、運(yùn)動(dòng)治療、語(yǔ)言治療、選擇性脊神經(jīng)根離斷術(shù)以及肌肉 注射肉毒素等措施，但上述治療措施均存在見(jiàn)效慢，且干預(yù)停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。

因此，尋找替代性或補(bǔ)充性的治療措施迫在眉睫。

4項(xiàng)研究180例患者，證明干細(xì)胞治療腦癱的安全性和有效性

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療腦癱作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和能夠自我分化神經(jīng)元替代受損或死亡的腦細(xì)胞，從而恢復(fù)部分神經(jīng)功能的潛能，為腦癱患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)干細(xì)胞治療腦癱患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為腦癱的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗(yàn)一：神經(jīng)干細(xì)胞用于治療腦癱患者的效果

2013年1月26日，武警浙江總隊(duì)醫(yī)院兒科在國(guó)際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《來(lái)自自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞用于治療腦癱患者》的研究成果。^【1】

共有60名腦癱患者參加了這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、觀察者盲法對(duì)照臨床研究，并進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪。

有效性評(píng)估

1.運(yùn)動(dòng)發(fā)育功能提高

• 兩組患者的GMFM評(píng)分在治療后6個(gè)月內(nèi)均逐漸升高。
• 移植組患者治療后3、6個(gè)月的GMFM評(píng)分均顯著高于基線評(píng)分（P=0.011和0.001），而治療后1個(gè)月的GMFM評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化（P=0.265）。
• 移植組患者治療后6個(gè)月的GMFM評(píng)分從基線增加了58.6（95%CI：25.8-91.4），移植治療后運(yùn)動(dòng)功能有明顯的恢復(fù)效果。

2.語(yǔ)言發(fā)展功能改善

• 治療后6個(gè)月，兩組患者的語(yǔ)言發(fā)育能力均值逐漸升高。
• 但治療后1、3、6個(gè)月兩組患者的語(yǔ)言發(fā)育商與治療前基線相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.基線特效差異

兩組患者基線特征的比較。

• （A）根據(jù)移植組 (Trans) 和對(duì)照組的粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 水平比較患者人數(shù)。使用卡方檢驗(yàn)檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
• （BD）：顯示了移植組 (Trans) 和對(duì)照組患者的平均年齡(B)、平均基線粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM) 分?jǐn)?shù)(C)和平均基線語(yǔ)言發(fā)育商 (LDQ)?(D)的比較。使用學(xué)生t檢驗(yàn)檢測(cè)到兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

安全性評(píng)估：本研究中的所有患者在治療后均進(jìn)行了6個(gè)月以上的觀察。60名患者中無(wú)一人出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、異常性疼痛、嘔吐或其他與實(shí)驗(yàn)程序相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

結(jié)果表明，NSC樣細(xì)胞對(duì)于治療與腦癱相關(guān)的運(yùn)動(dòng)缺陷是安全有效的。能夠使患者粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量評(píng)分顯著升高。

②臨床試驗(yàn)二：針對(duì)腦癱兒童進(jìn)行人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的試驗(yàn)

2018年4月11日，湖北醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院聯(lián)合西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell Transplantation》上發(fā)表了一篇關(guān)于《針對(duì)腦癱兒童進(jìn)行人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)》的研究成果。^【2】

共招募了56名腦性癱瘓兒童參加了這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、觀察者盲法對(duì)照臨床研究。

有效性評(píng)估

1.GMFM-88功能改進(jìn)

治療后hUCB-MSC輸注組基線GMFM-88總分占比為84.99±0.85，對(duì)照組為85.03±0.76，兩組基線水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后12、24個(gè)月hUCB-MSC輸注組臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果為有效。

治療后3、6、12、24個(gè)月GMFM-88總分占比變化顯示hUCB-MSC輸注組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）

2.CFA功能改進(jìn)

臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果：hUCB-MSC輸注組在治療后6個(gè)月和12個(gè)月均有有效，在治療后24個(gè)月有顯著療效，對(duì)照組在治療后24個(gè)月才達(dá)到有效水平的下限，兩組治療后3、6、12、24個(gè)月總分變化量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

hUCB-MSC輸注組各功能CFA評(píng)分變化量均顯著高于對(duì)照組。將分?jǐn)?shù)變化的基線水平設(shè)為零。 hUCB-MSC輸注后3個(gè)月，5個(gè)功能區(qū)的CFA評(píng)分均有改善趨勢(shì)。對(duì)照組僅在治療后24個(gè)月時(shí)評(píng)分變化才有所改善。

3.腦電生理改善

在7例腦電圖報(bào)告顯示腦電背景節(jié)律減慢的患者中，輸注組4例患者在接受hUCB-MSC治療后均出現(xiàn)彌漫性慢波減少?？磥?lái)hUCB-MSC輸注后腦電生理可能得到改善。但由于數(shù)據(jù)有限，無(wú)法得出明確的結(jié)論。

安全性評(píng)估：整個(gè)研究期間未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）。在所有觀察到的非SAE中，上呼吸道感染和腹瀉是最常見(jiàn)的報(bào)告。

綜上所述，hUCB-MSC輸注組治療后3 、 6 、 12 、 24個(gè)月GMFM-88總比例和CFA總分的變化顯著高于對(duì)照組。在基線時(shí)EEG背景節(jié)律減慢的患者中，hUCB-MSC輸注后觀察到彌漫性慢波較少。根據(jù)常規(guī)MRI檢查，治療后腦結(jié)構(gòu)改善很少見(jiàn)。在整個(gè)研究期間未觀察到嚴(yán)重不良事件。

研究結(jié)果表明，hUCB-MSC輸注基礎(chǔ)康復(fù)對(duì)改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能是安全有效的。

③臨床試驗(yàn)三：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的證據(jù)

2020年2月3日，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的研究成果。^【3】

共入組患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治療并完成了預(yù)定的評(píng)估。

有效性評(píng)估

1.臨床療效評(píng)估

• 主要終點(diǎn)是通過(guò)一系列可測(cè)量量表相對(duì)于基線的評(píng)分變化來(lái)評(píng)估的。
• 基線時(shí)，兩組之間的ADL、CFA和GMFM-88評(píng)分沒(méi)有顯著差異。
• 雖然在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步的比較，但hUC-MSC組在最后一次給藥后3、6和12個(gè)月的ADL評(píng)分改善更明顯（P<0.05）。
• 同樣，hUC-MSC組在3和6個(gè)月的CFA評(píng)分改善更明顯（P<0.05）。直到hUC-MSC移植后6個(gè)月才觀察到GMFM評(píng)分的更大改善。

2.腦部代謝的變化

• 作為可選評(píng)估，對(duì)照組8例患者和hUC-MSC組5例患者均完成了該項(xiàng)檢查。
• 在最后一次就診時(shí)測(cè)量了腦區(qū)平均SUV，并與個(gè)體基線水平進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3例患者（圖中的患者編號(hào)11、12、13)在移植hUC-MSC后，所有腦區(qū)的SUV均增加了50%以上。

安全性評(píng)估：為了評(píng)估治療的安全性，分析了AE的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)各組之間沒(méi)有顯著差異。未觀察到嚴(yán)重不良事件 (SAE)。

綜上所述，hUC-MSC移植結(jié)合康復(fù)治療可安全有效地改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能。腦代謝活動(dòng)的恢復(fù)可能在腦癱患者腦功能的改善中起著至關(guān)重要的作用。本研究中的治療窗口、輸血途徑和劑量具有相當(dāng)大的臨床參考價(jià)值。

④臨床試驗(yàn)四：腦癱患者鼻腔內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性

2023年2月9日，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《腦癱患者鼻腔內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)1/2期對(duì)照試驗(yàn)》的研究成果。^【4】

共有25名3至12歲的腦癱患者被隨機(jī)分配到治療組(n=15)，該組接受鼻腔內(nèi)輸注負(fù)載神經(jīng)干細(xì)胞的鼻貼和康復(fù)治療，或?qū)φ战M(n=10)僅接受康復(fù)治療。

有效性評(píng)估

1.臨床療效評(píng)估

• 與對(duì)照組患者比較，治療后24個(gè)月，治療組患者日常生活活動(dòng)（ADL）和兒童粗大運(yùn)動(dòng)功能的標(biāo)準(zhǔn)化量表（GMFM-88）（包括A、C、D、E、TOTAL）量表評(píng)估的自我護(hù)理能力及粗大運(yùn)動(dòng)功能均較治療前明顯改善（P<0.05）。
• 與治療前比較，治療組24個(gè)月時(shí)FMFS、SS、LAS、EAS、GMFM-88（包括B、C、D、E、TOTAL）量表評(píng)分及ADL評(píng)分均較治療前明顯升高，SDSC評(píng)分降低（P<0.05）。
• 鼻腔注射神經(jīng)干細(xì)胞可改善患者的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知、自理能力等臨床癥狀，甚至改善睡眠質(zhì)量。
• 患者的
  • 自我護(hù)理能力（ADL，從34.54±20.90到45.85±24.34，P<0.01）、
  • 站立（GMFM-88-D，從15.86 ±10.33到22.85±11.51，P<0.05）
  • 步行/跑步/跳躍（GMFM-88-E，從14.29±13.60到21.77±15.24，P< 0.01）
  • 等活動(dòng)早在治療后1個(gè)月就開(kāi)始顯示出顯著改善。
• 治療后3個(gè)月，表達(dá)能力（EAS，從29.29±21.41到36.92±19.86，P<0.05）和粗大運(yùn)動(dòng)整體功能（GMFM-88-TOTAL，從52.41±24.44到71.45±22.29，P<0.05）均有顯著改善。
• 治療后6個(gè)月，患者的社交技能（SS，從26.68±18.65到32.82±17.82，P<0.05）得到改善，并且先前的其他改善均得以維持。
• 復(fù)雜的手部精細(xì)運(yùn)動(dòng)需要對(duì)小肌肉、肌肉張力和手眼協(xié)調(diào)能力有很高的控制能力，而這種改善直到24個(gè)月才開(kāi)始（FMFS，從24.00±15.85到36.56±17.86，P<0.05）。治療組所有顯著改善均持續(xù)至移植后24個(gè)月。結(jié)果提示NSCs鼻腔給藥可為腦癱患者帶來(lái)長(zhǎng)期改善，且在粗大運(yùn)動(dòng)早期效果更為明顯。

2.腦網(wǎng)絡(luò)能量變化

• NSCs治療后6M，兩組間的腦網(wǎng)絡(luò)能量（BNE）有顯著差異（P<0.05），且D、C、E呈上升趨勢(shì)，L呈下降趨勢(shì)。
• 與治療前相比，治療組24個(gè)月時(shí)的BNE明顯下降（P<0.05）。
• BNE的下降可能提示所有患兒睡眠穩(wěn)態(tài)均有所改善，尤其接受NSCs移植的患兒。

安全性評(píng)估：移植后24個(gè)月內(nèi)未發(fā)生與鼻腔給藥治療或神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察到的不良反應(yīng)大多為I級(jí)和II級(jí)或?yàn)橐贿^(guò)性不良反應(yīng)，移植后持續(xù)數(shù)小時(shí)至3天。治療組在24個(gè)月的隨訪期間僅發(fā)生4例不良反應(yīng)。

綜上所述，治療組患者治療24個(gè)月后，相比對(duì)照組GMFM – 88和ADL有明顯改善；相比基線，其多項(xiàng)能力量表評(píng)分升高、SDSC評(píng)分降低，腦網(wǎng)絡(luò)能量經(jīng)FBN分析顯著降低，灰質(zhì)體積經(jīng)VBM分析在NSCs治療后顯著增加。結(jié)果表明，鼻內(nèi)給藥NSCs耐受性良好，并且對(duì)腦癱兒童有益。

干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月23日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療腦癱臨床研究項(xiàng)目有38項(xiàng)，已完成的有12項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

	研究標(biāo)題	NCT 編號(hào)	地位	狀況	干預(yù)措施	贊助	學(xué)習(xí)類型
1	治療腦癱的神經(jīng)干細(xì)胞療法	NCT03005249	未知狀態(tài)	腦癱	程序:神經(jīng)干細(xì)胞治療組 其他：對(duì)照組	大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	介入
2	通過(guò)不同途徑移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	NCT03414697	未知狀態(tài)	腦癱	其他：對(duì)照組 程序:臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	介入
3	干細(xì)胞移植與腦癱患者康復(fù)治療的療效比較	NCT01929434	完全的	腦癱	其他：康復(fù) 生物：干細(xì)胞注射	中國(guó)武警總醫(yī)院	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療腦癱患者是具有臨床價(jià)值的，能夠極大改善患者的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知、自理能力等臨床癥狀以及提高生活質(zhì)量等。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在腦癱治療中發(fā)揮更大的作用。

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1.Chen, G., Wang, Y., Xu, Z. et al. Neural stem cell-like cells derived from autologous bone mesenchymal stem cells for the treatment of patients with cerebral palsy. J Transl Med 11, 21 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-21

2.Huang L, Zhang C, Gu J, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cell Infusion for Children With Cerebral Palsy. Cell Transplantation. 2018;27(2):325-334. doi:10.1177/0963689717729379

3.Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

4.Lv, Z., Li, Y., Wang, Y. et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther 14, 23 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03234-y

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