人們對(duì)干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥的臨床應(yīng)用的期望越來越高，因?yàn)楦杉?xì)胞移植主要通過血管生成/保護(hù)、神經(jīng)伸長(zhǎng)/保護(hù)和抗炎作用來改善組織病理學(xué)異常。

糖尿病神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病變屬于糖尿病微血管并發(fā)癥，具有共同的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制。除了慢性高血糖引起的代謝異常的四種經(jīng)典機(jī)制（多元醇途徑活性增加、晚期糖基化終產(chǎn)物增加、氧化應(yīng)激增加和蛋白激酶C活性改變）之外，慢性炎癥和衰老也會(huì)影響糖尿病的進(jìn)展。它會(huì)引起血流障礙，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和組織功能障礙。盡管血糖控制對(duì)于抑制糖尿病微血管并發(fā)癥很重要，但仍需要更有效的治療方法來改善組織病理學(xué)異常。

干細(xì)胞治療糖尿病微血管并發(fā)癥的前景

為了抑制和治療糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病和進(jìn)展，需要一種與復(fù)雜的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制相對(duì)應(yīng)的多方面作用的治療方法。近年來，干細(xì)胞移植療法有望對(duì)心血管、神經(jīng)和炎癥等多種疾病有效。干細(xì)胞移植的主要治療機(jī)制是血管生成/血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用。由于干細(xì)胞移植的這些治療機(jī)制與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制一致，其治療效果可期。

干細(xì)胞移植治療使用多種細(xì)胞類型，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞、牙髓干細(xì)胞（DPSC）和胚胎干細(xì)胞/誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞。特別是間充質(zhì)干細(xì)胞，包括DPSCs，易于提取，具有優(yōu)異的自我增殖能力，并能分泌多種因子。間充質(zhì)細(xì)胞可以分化為中胚層來源的組織，如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和血管細(xì)胞，以及分化為外胚層來源的神經(jīng)細(xì)胞和一些內(nèi)胚層來源的肝細(xì)胞。利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主病已應(yīng)用于臨床，取得了良好的效果。然而，除臨床試驗(yàn)外，干細(xì)胞療法仍處于研究階段，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主。

人們發(fā)現(xiàn)，許多移植的干細(xì)胞在一段時(shí)間后會(huì)從移植部位消失。移植早期階段干細(xì)胞的各種分泌組被認(rèn)為在其效果中發(fā)揮著重要作用。各種類型的干細(xì)胞移植治療糖尿病微血管并發(fā)癥的結(jié)果已有報(bào)道。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道干細(xì)胞移植改善了糖尿病微血管并發(fā)癥的組織學(xué)異常，并通過其血管生成/血管保護(hù)、神經(jīng)伸長(zhǎng)/保護(hù)和抗炎作用顯示出治療效果（圖1）。

干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)病變可提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、增加神經(jīng)血流量并改善感覺障礙。組織學(xué)檢查表明干細(xì)胞移植可改善腓腸神經(jīng)的形態(tài)異常。糖尿病周圍神經(jīng)中坐骨神經(jīng)中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的數(shù)量以及炎癥巨噬細(xì)胞相關(guān)基因（例如腫瘤壞死因子-α）的表達(dá)增加。

DPSC移植可改善坐骨神經(jīng)的慢性炎癥。移植的大部分給藥部位是后肢骨骼肌；然而，一些報(bào)告證實(shí)靜脈注射也有一定的效果。MSC的培養(yǎng)上清液含有許多分泌組，體外研究證實(shí)給予MSC的培養(yǎng)上清液可以延長(zhǎng)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突。已證實(shí)干細(xì)胞移植可改善糖尿病模型的表皮內(nèi)神經(jīng)密度。

在糖尿病腎病中，觀察到形態(tài)異常，例如腎小球肥大、足細(xì)胞損傷和丟失、細(xì)胞外基質(zhì)增加、系膜細(xì)胞增多、腎小球基底膜增厚以及腎小球和間質(zhì)纖維化。干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的動(dòng)物研究主要是在腎包膜下或靜脈內(nèi)進(jìn)行的。間充質(zhì)干細(xì)胞移植降低了血清肌酐水平和尿微量白蛋白尿，以及腎臟中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥。它抑制細(xì)胞因子表達(dá)，并改善腎小球和基質(zhì)纖維化。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的干細(xì)胞移植通常涉及玻璃體內(nèi)給藥。由于干細(xì)胞移植的血管生成作用，需要關(guān)注糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重。然而，在針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行干細(xì)胞移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，沒有觀察到糖尿病視網(wǎng)膜病變的惡化。玻璃體內(nèi)移植間充質(zhì)干細(xì)胞可改善視網(wǎng)膜血管功能障礙、視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)和視網(wǎng)膜血管滲漏。間充質(zhì)干細(xì)胞移植還增加了視網(wǎng)膜腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增加后，視網(wǎng)膜腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平降低。

干細(xì)胞移植中已經(jīng)研究了幾種方法，例如施用MSC并將其分化為神經(jīng)干細(xì)胞。干細(xì)胞懸浮液已在許多情況下使用。據(jù)報(bào)道，在糖尿病腎病中，將片狀干細(xì)胞移植到腎被膜下的方法也有效。然而，由于糖尿病和衰老導(dǎo)致的間充質(zhì)干細(xì)胞功能障礙會(huì)對(duì)移植效果產(chǎn)生不利影響。

據(jù)報(bào)道，用藥物或臍帶提取物改善干細(xì)胞功能后進(jìn)行移植，可以提高干細(xì)胞移植的效果。使用DPSC（MSC的一種）是避免糖尿病和衰老導(dǎo)致干細(xì)胞功能障礙的另一種方法，因?yàn)镈PSC可以從年輕時(shí)因正畸治療而移除的牙齒中分離和培養(yǎng)，并冷凍保存。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用可能使同種異體移植能夠用于移植物抗宿主病以外的疾病。

如上所述，干細(xì)胞移植治療的大部分效果被認(rèn)為是由移植早期階段移植細(xì)胞的分泌組介導(dǎo)的。因此，來自干細(xì)胞的分泌組，例如分泌因子、細(xì)胞外囊泡和外泌體微核糖核酸的施用已被研究并報(bào)道為一種有用的治療方法，其無需使用細(xì)胞即可發(fā)揮干細(xì)胞移植的效果。

人們對(duì)干細(xì)胞治療糖尿病微血管并發(fā)癥的臨床應(yīng)用的期望越來越高，因?yàn)楦杉?xì)胞移植主要通過血管生成/保護(hù)、神經(jīng)伸長(zhǎng)/保護(hù)和抗炎作用來改善組織病理學(xué)異常。

盡管干細(xì)胞種類繁多，但間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病微血管病變方面已被廣泛研究，其安全性已被目前的臨床應(yīng)用所證實(shí)。糖尿病引起的干細(xì)胞功能障礙是一個(gè)必須解決的問題。由于動(dòng)物研究表明，干細(xì)胞分泌蛋白組對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥的治療有效，希望這種方法能夠更接近臨床應(yīng)用。

參考資料：Naruse K. Prospects of stem cell therapy for diabetic microvascular complications. Journal of Diabetes Investigation. 2023 Jan;14(1):3-5. DOI: 10.1111/jdi.13916. PMID: 36222711; PMCID: PMC9807142.

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