導(dǎo)讀：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的多能分化、旁分泌功能、免疫調(diào)節(jié)作用和組織修復(fù)能力而被大規(guī)模應(yīng)用于治療糖尿病腎病的臨床研究上。間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體已被證明通過促進(jìn)組織修復(fù)、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療研究中具有治療作用，為糖尿病腎病患者帶來新的希望。

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，近年來發(fā)病率持續(xù)上升。DKD導(dǎo)致腎臟組織損傷和功能衰退，加速腎臟衰老過程，最終可能發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為糖尿病腎病患者提供了新的治療希望。

介紹

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy, DKD）是糖尿病患者中一種常見的慢性并發(fā)癥，它是由于長期的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙。這種疾病最初表現(xiàn)為微量白蛋白尿，隨后可能發(fā)展為臨床顯性蛋白尿，最終可能導(dǎo)致腎功能逐漸惡化，直至終末期腎病。

不幸的是，目前針對這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產(chǎn)生不令人滿意的結(jié)果。雖然藥物治療在一定程度上能夠有效降低患者的血糖水平和保護(hù)腎臟功能，但長期使用這些藥物可能會引起一系列不良反應(yīng)，如低血壓、高鉀血癥、腎功能進(jìn)一步下降等，這些反應(yīng)不利于患者的長期健康。并且傳統(tǒng)藥物治療往往只能控制癥狀，而不能根本治愈糖尿病腎病，許多患者的病情仍會逐漸惡化。

至于腎移植因其捐獻(xiàn)者稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制了腎移植的普及和臨床應(yīng)用。

近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，干細(xì)胞和仿生材料成為突出的研究領(lǐng)域。干細(xì)胞表現(xiàn)出多能分化潛力和無限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復(fù)受損組織、增強(qiáng)器官功能，因此通過移植治療多種疾病具有重要前景。

本綜述旨在全面總結(jié)使用來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療糖尿病腎病的科學(xué)發(fā)展，同時詳細(xì)探索它們未來的治療可能性。

4類間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的外泌體在糖尿病腎病中的作用

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的機(jī)制作用

間充質(zhì)干細(xì)胞對糖尿病腎病的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

（1）改善腎功能，減輕病理損傷

（2）利用MSCs的抗炎特性和自噬調(diào)控能力

（3）MSCs在對抗腎臟纖維化過程中的作用。

1.1 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

脂肪組織目前被認(rèn)為是干細(xì)胞的理想來源，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細(xì)胞，可在體內(nèi)和體外分化為HLC。 

• 在一項研究中，Yu等人通過長期（24 周）重復(fù)多次靜脈注射同種異體ADSC，發(fā)現(xiàn)ADSC對改善腎功能有積極作用，顯著降低血清肌酐、血尿素氮和白蛋白與肌酐比率 (ACR) 水平，逆轉(zhuǎn)腎小球硬化和小管間質(zhì)纖維化等病理改變，同時改變組織纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平。

這些結(jié)果是令人振奮的，因為它們表明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以改善糖尿病腎病癥狀，還可以解決潛在的病理機(jī)制。

• 在后續(xù)實驗中，在糖尿病代謝環(huán)境（高葡萄糖、晚期糖基化終產(chǎn)物和脂多糖）中預(yù)處理并反復(fù)注射的 ADSC優(yōu)于正常培養(yǎng)的ADSC，促進(jìn)了胰腺恢復(fù)，從而改善了血糖穩(wěn)態(tài)。^{【1】【2】}。

這為研究為自體ADSC治療DKD提供了理論支持，也引發(fā)了對自體與同種異體ADSC治療DKD的療效比較的思考。值得進(jìn)一步研究以評估不同來源ADSC的治療潛力，并為DKD的個性化治療提供更多依據(jù)。

1.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞最主要和最典型的來源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞群。通過抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細(xì)胞和抑制炎癥信號發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

• 一項研究揭示了BMSCs誘導(dǎo)分化為胰島樣細(xì)胞的潛力，并發(fā)現(xiàn)miR-124a可以促進(jìn)這一過程。這表明BMSCs具有多向分化潛能，可以通過替代受損的胰腺β細(xì)胞來改善血糖控制。
• 此外，他們發(fā)現(xiàn)BMSCs和miR-124a聯(lián)合治療可以抑制Notch信號通路，從而保護(hù)腎臟組織，抑制細(xì)胞凋亡這表明BMSCs也能通過旁分泌機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。^【4】

近年來，線粒體（Mt）轉(zhuǎn)移作為BMSCs治療DKD的新機(jī)制受到廣泛關(guān)注。

• 一項研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs可以將線粒體輸送到腎小球內(nèi)皮細(xì)胞 (GEC)，改善腎臟和線粒體功能，減少腎小球基底膜纖維化和間質(zhì)纖維化，并抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。這表明來自BMSCs的線粒體也可以保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞并改善糖尿病腎病中的腎臟損傷。^【8】

BMSCs通過線粒體轉(zhuǎn)移修復(fù)受損腎細(xì)胞的機(jī)制令人震驚。這種直接的細(xì)胞器轉(zhuǎn)移方法繞過了細(xì)胞分化或旁分泌作用等復(fù)雜過程的限制，為細(xì)胞治療領(lǐng)域開辟了新的方向。

1.3 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡單，創(chuàng)傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。

研究表明，hUCMSC具有多能和多靶點(diǎn)治療特性，使其成為治療糖尿病腎病的有希望的候選藥物。它們的治療機(jī)制復(fù)雜多樣，包括抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡 ，減輕腎臟纖維化以及抑制炎癥反應(yīng)。hUCMSCs不僅能夠直接修復(fù)受損的腎臟組織，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫環(huán)境和細(xì)胞信號通路，從而更有效地控制DKD的進(jìn)展。

除了臍帶細(xì)胞來源的差異，hUCMSCs不同劑量和給藥途徑對DKD治療效果的影響也至關(guān)重要。

• 多項比較不同劑量hUCMSCs治療DKD的研究顯示，較高劑量可以更有效地改善腎功能，減少腎臟病理損傷^【9】。總之，本研究結(jié)果顯示，hUCMSCs的治療作用具有劑量依賴性，劑量越大療效越顯著、越持久，腎功能改善速度越快，癥狀緩解越明顯。

這些研究表明對hUCMSCs進(jìn)行預(yù)處理是增強(qiáng)其治療效果的有效策略，為糖尿病腎病的治療提供了新的思路和選擇。

1.4 其他不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在糖尿病腎病中的應(yīng)用

除了前面提到的間充質(zhì)干細(xì)胞來源，不同來源的MSC也顯示出治療DKD的潛力，為DKD的治療提供了更多的選擇。例如：

• 來自人脫落乳牙（SHED）的MSC具有增殖率高、易獲取的特點(diǎn)。饒南泉的實驗證明SHED治療可以改善DKD大鼠的腎功能和腎臟病理，并抑制晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）^【10】
• 腎臟基質(zhì)細(xì)胞（KSCs）作為腎臟特異性MSCs來源，在治療DKD方面可能具有獨(dú)特優(yōu)勢。Zeinab Rafiee等研究發(fā)現(xiàn)KSCs可通過抑制TGF-β/Smad通路的激活、上調(diào)miR-192，改善DKD大鼠腎功能，減輕腎臟病理損傷，預(yù)防腎臟纖維化。^【11】
• 胎盤來源的 MSCs (P-MSCs) 具有多向分化潛能和旁分泌功能，在DKD治療中也顯示出潛力。Han等人發(fā)現(xiàn) P-MSCs可以通過增強(qiáng)SIRT1-PGC-1α-TFAM通路改善高糖介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷并抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬功能障礙^【12】

不同類型的MSC具有易獲取、增殖率高、腎臟特異性或獨(dú)特的旁分泌功能等優(yōu)勢，為DN治療提供了更多的選擇。

2. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體 (Exo) 在糖尿病腎病中的機(jī)制作用

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (MSCs-Exo) 的潛在治療機(jī)制通過以下方式緩解糖尿病腎?。?/p>

(1) 抑制氧化和炎癥應(yīng)激；

(2) 抑制細(xì)胞凋亡途徑；

(3) 減輕纖維化同時促進(jìn)增殖和遷移。

2.1 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體 (ADSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

近年來，ADSCs-Exo作為一種新型的細(xì)胞治療策略，在DKD治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，引起了廣泛關(guān)注。ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護(hù)足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而改善DKD癥狀。

足細(xì)胞損傷是DKD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究表明ADSCs-Exo可以通過多種途徑保護(hù)足細(xì)胞，減輕DKD癥狀。

• Yurui Duan等研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs-Exo能夠?qū)iR-26a-5p轉(zhuǎn)入足細(xì)胞，靶向TLR4，抑制NF-κB通路，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A （VEGFA），從而增強(qiáng)細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡 ^【13】。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體 (BMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

BMSCs-Exo作為MSCs-Exo的另一種類型，也顯示出治療DKD的潛力。多項研究表明，BMSCs-Exo可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、抑制纖維化、減輕炎癥反應(yīng)等途徑改善DKD癥狀，而這些途徑是通過其攜帶的miRNA及其對信號通路的調(diào)控來實現(xiàn)的。

• 例如，Nesrine Ebrahim及其同事發(fā)現(xiàn)BMSCs-Exo治療可通過mTOR信號通路誘導(dǎo)自噬，顯著增加腎臟組織中輕鏈3和Beclin-1的表達(dá)，同時顯著降低mTOR表達(dá)水平，顯著改善1型糖尿病腎炎的腎功能并修復(fù)病理損傷^【16】。

這些研究表明，BMSCs-Exo對自噬的調(diào)控作用與其攜帶的miRNA及其對信號通路的調(diào)控有關(guān)。通過調(diào)控自噬，BMSCs-Exo可以清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，減輕細(xì)胞損傷，從而改善DKD癥狀。

2.3 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (UCMSCs-Exo) 在糖尿病腎病中的應(yīng)用

hUCMSCs-Exo作為一種來源豐富、免疫原性較低的MSCs-Exo ，在DKD的治療中表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，多項研究表明hUCMSCs-Exo可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制腎臟纖維化、減輕炎癥反應(yīng)等多種途徑改善DKD癥狀。

細(xì)胞周期失調(diào)是DN發(fā)病機(jī)制中的一個重要環(huán)節(jié)。研究表明，hUCMSCs-Exo可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來改善DN癥狀。

• Ling Zhong等研究發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs-Exo中的miR-451a可以增強(qiáng)DN小鼠HK-2細(xì)胞的活力，減少其損傷，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）并上調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而有助于重啟受阻的細(xì)胞周期。 并且可以通過下調(diào)p15INK4b和p19INK4d來減輕腎臟纖維化，顯著改善腎臟病理改變^【17】。

2.4 其他來源間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體在糖尿病腎病中的應(yīng)用

除了前面提到的MSCs來源的Exo，來自人尿液干細(xì)胞的外泌體（hUSCs-Exo）也具有治療DKD的潛力。hUSCs是一類易于獲取且具有多向分化潛能的干細(xì)胞，其衍生的外泌體在DKD治療中表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。

• 據(jù)研究員介紹，hUSC-Exo治療可潛在地減少1型糖尿病腎病的尿量和微量白蛋白尿排泄，抑制足細(xì)胞和TEC凋亡，下調(diào)caspase-3過表達(dá)，促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖^【18】。
• Yu-Rui Duan及其同事發(fā)現(xiàn)HG刺激可抑制miR-16–5p并促進(jìn)人類足細(xì)胞中VEGFA的表達(dá)。hUSC釋放的 miR-16–5p 可保護(hù)足細(xì)胞，抑制VEGFA表達(dá)，并防止人類足細(xì)胞凋亡^【19】。

討論

盡管MSCs、MSCs-Exo甚至整個再生醫(yī)學(xué)在糖尿病腎病研究中取得了顯著進(jìn)步，并證明了對其他糖尿病并發(fā)癥的治療作用，仍存在許多挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步調(diào)查和驗證。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

結(jié)論

本文總結(jié)了MSCs和MSCs-Exo在治療糖尿病腎病方面作用的最新進(jìn)展。這些進(jìn)展主要基于不同的來源進(jìn)行討論。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其來源的外泌體在治療糖尿病腎病方面具有巨大的潛力。MSC和MSCs-Exo能夠通過促進(jìn)組織修復(fù)、抑制纖維化和減少炎癥在糖尿病腎病治療中具有治療作用。最近的研究強(qiáng)調(diào)了MSC和MSCs-Exo 的潛力，突出了它們在糖尿病腎病治療中的廣泛適用性。

未來的研究需要多學(xué)科合作，深入探究MSCs及其來源的外泌體在糖尿病腎病中的作用機(jī)制，解決當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)，為糖尿病腎病患者的防治提供更可靠的新策略。

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