近日，《糖尿病、肥胖和代謝》跨學(xué)科期刊發(fā)表了一篇干細胞療法治療糖尿病慢性微血管和大血管并發(fā)癥的療效的文章，臨床研究表明，基于間充質(zhì)干細胞治療可有效提高視力，改善多發(fā)性神經(jīng)病和足部潰瘍，阻止糖尿病腎病的發(fā)生和進展，或減輕糖尿病引起的心肌細胞肥大。

糖尿病期刊綜述：干細胞治療糖尿病慢性微血管和大血管并發(fā)癥的療效

糖尿病是一種高度流行的疾病，其特征是高血糖會損害血管系統(tǒng)，導(dǎo)致微血管疾?。ㄒ暰W(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎?。┖痛笱芗膊。ㄐ难芗膊。?。還有糖尿病的繼發(fā)并發(fā)癥（心肌病、勃起功能障礙或糖尿病足潰瘍）。

• 什么是糖尿病前期？

基于干細胞的療法已成為針對糖尿病癥狀及其慢性并發(fā)癥的有前途的工具。在所有干細胞中，脂肪源性間充質(zhì)干細胞（ADMSC）因其豐富、非侵入性分離且不受倫理限制而具有重要意義。ADMSCs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性和通過分泌一系列生長因子、趨化因子、細胞因子、血管生成因子和抗凋亡分子的旁分泌活性，使其成為基于細胞的治療的良好候選者。此外，移植后，ADMSCs表現(xiàn)出強大的離體擴增能力和向其他細胞類型的分化能力，包括胰島素產(chǎn)生細胞、心肌細胞、軟骨細胞、肝細胞樣細胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、感光樣細胞或星形膠質(zhì)細胞。在這篇綜述中，我們?nèi)婵偨Y(jié)了脂肪間充質(zhì)干細胞在治療微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮有益作用的當前進展、治療潛力和潛在機制。

間充質(zhì)干細胞在緩解糖尿病長期并發(fā)癥方面的作用

糖尿病不僅干擾血糖調(diào)節(jié)，還會引發(fā)有害的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致不同器官的各種并發(fā)癥。多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥包括微血管疾?。匆暰W(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎?。┖痛笱芗膊。碈VD、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、心肌梗塞或中風(fēng)）。DM還有一些其他繼發(fā)并發(fā)癥，如骨關(guān)節(jié)炎、抑郁癥、ED、足部潰瘍和糖尿病心肌病 (DCM)。因此，糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命嚴重下降。

近年來，脂肪源性間充質(zhì)干細胞成為有效治療糖尿病及其長期并發(fā)癥的潛在策略。眾所周知，ADMSC的有益作用源于生物制劑的旁分泌釋放和/或具有旁分泌作用的大囊泡的釋放，而不是替換受損細胞。許多臨床前研究已證實脂肪源性間充質(zhì)干細胞療法可以有效改善多種微血管和大血管并發(fā)癥（圖1）。

通過血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)作用，脂肪間充質(zhì)干細胞可以逆轉(zhuǎn)微血管（即視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎?。┖痛笱芴悄虿〔l(fā)癥（即心血管疾?。┑母鞣N功能和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。

重要的是，基于間充質(zhì)干細胞治療糖尿病動物模型中具有多種優(yōu)勢，因為它提供了治療益處的證據(jù)，但也顯示了動物和治療相關(guān)因素的影響，例如動物選擇、糖尿病模型、細胞類型、組織來源、劑量和輸注糖尿病并發(fā)癥治療的有效性。

糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病的慢性并發(fā)癥因糖尿病類型、病程和血糖控制程度而異，最常見的是視網(wǎng)膜病變（47%），其次是神經(jīng)病變（25%）和糖尿病腎?。?7%）。

01干細胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的特點是眼部血管異常和視網(wǎng)膜一系列神經(jīng)退行性病變。

臨床上，DR分為非增殖性DR和增殖性DR。在1型糖尿病中，增殖性視網(wǎng)膜病變是主要的視網(wǎng)膜疾病，而在2型糖尿病中，黃斑水腫是最常見的。具體來說，T1DM患者出現(xiàn)更嚴重的視網(wǎng)膜并發(fā)癥和視力喪失的風(fēng)險更高。非增殖性DR的最早臨床癥狀，例如微動脈瘤、視網(wǎng)膜毛細血管的小突出和視網(wǎng)膜血管通透性改變，幾乎所有患者都會在T1DM發(fā)病后25年內(nèi)出現(xiàn)。

目前DR的大多數(shù)治療選擇除了維持血壓和血糖控制外，還包括皮質(zhì)類固醇、抗VEGF注射、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)或激光光凝。然而，所有這些方法都針對已經(jīng)發(fā)生重大損害后的疾病末期。

近年來，許多研究表明，間充質(zhì)干細胞除了分泌營養(yǎng)因子和重塑細胞外基質(zhì)外，還具有整合到視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)中并呈現(xiàn)周細胞樣形態(tài)的能力，因此，干細胞治療視網(wǎng)膜損傷可能是有前景的治療方式。

迄今為止，只有一項積極招募介入性1期臨床研究，調(diào)查靜脈內(nèi)和眼球筋膜下輸送同種異體成人MSC（臍帶來源的MSC）用于治療眼部疾病（包括DR）的安全性和有效性（www.clinicaltrials.gov）。

然而，根據(jù)ClinicalTrials.gov的報道，在幾項臨床研究中，人們對基于ADMSC的療法產(chǎn)生了濃厚的興趣，以促進干眼、色素性視網(wǎng)膜炎、眼科疾病、角膜基質(zhì)營養(yǎng)不良等其他眼部疾病的眼部再生。鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)，ADMSC可能是DR的一種治療選擇，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床試驗的效果相當有限。

02干細胞治療糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病（DN）是一種周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病，包括感覺軸突和自主軸突，其次是運動軸突。DN是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，占T1DM的66%和T2DM的59%。進行性軸突萎縮、脫髓鞘、神經(jīng)纖維喪失和神經(jīng)再生遲緩，導(dǎo)致感覺喪失、疼痛和自主神經(jīng)功能障礙，是DN的一些標志。這些臨床表現(xiàn)，加上神經(jīng)性潰瘍、心血管疾病和勃起功能障礙（ED），會嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

DN的發(fā)病機制是多因素的，其中兩個眾所周知的因素是糖尿病病程和錯誤的血糖控制，它們是神經(jīng)病變的主要預(yù)測因素。來自糖尿病動物模型和糖尿病患者的證據(jù)表明，其他幾個因素，包括代謝和血管成分，如血管功能不全、缺血、缺氧、代謝綜合征和高水平的氧化應(yīng)激，與慢性促炎微環(huán)境相結(jié)合，有助于DN的發(fā)生和進展。為了開發(fā)有效的治療方法，治療方式應(yīng)針對血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)過程。

從這個意義上說，間充質(zhì)干細胞作為糖尿病腎病的治療劑非常受關(guān)注，因為間充質(zhì)干細胞分泌多種對于血管或神經(jīng)元再生至關(guān)重要的抗炎、抗凋亡、血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)因子。間充質(zhì)干細胞不僅能分泌多種生物活性因子，還能分化為神經(jīng)元、雪旺細胞和內(nèi)皮細胞，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)，增加受損神經(jīng)的血流量。考慮到這些特性，ADMSC或其分泌體移植代表了一種有前途的DN治療方法。

近年來各國學(xué)者對間充質(zhì)干細胞治療糖尿病有深入研究。截至2023年12月，在“clinicaltrials.gov”上登記，在中國范圍內(nèi)開展的干細胞治療糖尿病神經(jīng)病變臨床項目共有9項，有一項已完成。

全球范圍內(nèi)干細胞治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床試驗共計51項，墨西哥、美國、德國等先后完成了干細胞治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床研究共16項。

例如，開羅大學(xué)對MSCs的作用以及神經(jīng)再生作用開展研究，研究人員將間充質(zhì)干細胞分兩次靜脈移植給10例年齡在18~65歲、無其他合并癥的糖尿病神經(jīng)病變患者，其中4名女性和6名男性，移植前，移植后7、90d通過ELISA方法測定血清堿性成纖維細胞生長因子(FGF）和血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的表達，結(jié)果顯示，移植后7dBFGF及VEGF較移植前有明顯升高。

03干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病（DKD）及其最嚴重的表現(xiàn)，即終末期腎病，仍然是糖尿病患者過早發(fā)病和死亡的主要原因。盡管DKD是一種多因素疾病，但高血糖是導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生、促纖維化途徑激活和足細胞功能障礙的最重要因素之一，從而導(dǎo)致DKD的發(fā)生和進展。DKD的一個早期臨床癥狀是微量白蛋白尿，它會發(fā)展為蛋白尿并導(dǎo)致腎功能下降。

此外，微量白蛋白尿與心血管疾病和中風(fēng)等大血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加密切相關(guān)，這強調(diào)了早期識別、預(yù)防和治療糖尿病患者的重要性。建議采用當前旨在控制血糖和血壓的治療策略來預(yù)防DKD的進展。除了這些療法之外，基于干細胞的療法可能有望預(yù)防DKD的進展?，F(xiàn)有證據(jù)表明，ADMSCs可以通過趨化性和歸巢受損腎組織以及分泌多種生物活性旁分泌生長因子、細胞因子和趨化因子來改善代謝異常并促進內(nèi)源性腎組織修復(fù)。利用這些特性的MSC可以減少腎小球硬化、微量白蛋白尿、間質(zhì)纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激，從而改善DKD動物模型的腎功能。

在臨床前研究中，基于MSC的療法以及細胞衍生產(chǎn)品顯著改善了腎功能，減少了與DKD發(fā)病機制和進展相關(guān)的腎損傷，同時促進糖尿病動物腎臟的促修復(fù)作用。實驗?zāi)Ｐ偷囊娊獯俪闪藘身椗R床試驗的啟動。

• 第一個是正在進行的I期臨床試驗，評估慢性腎病患者同種異體ADMSC療法的安全性和耐受性。受試者被分為兩組。第一組在研究開始時和3個月后接受兩次75×106細胞的ADMSC輸注，而第二組接受單次靜脈輸注150×106細胞劑量的同種異體ADMSC (NCT04869761)。
• 第二項臨床試驗是一項單中心、開放標簽、劑量遞增研究，評估自體ADMSC在30名進行性DKD患者中的安全性、耐受性、劑量效應(yīng)和療效 (NCT03840343)。一半患者以2.5×105個細胞/kg的劑量接受兩次ADMSC輸注，而另外15名患者在0個月和3個月后接受兩次5×105個細胞/kg的輸注。第一次細胞給藥后對患者進行了15個月的監(jiān)測。然而，研究結(jié)果尚未發(fā)表。目前的研究強調(diào)ADMSCs可能是預(yù)防和治療DKD的細胞療法的候選者。

糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病及其持續(xù)的大血管并發(fā)癥構(gòu)成了全世界主要的健康問題之一。長期高血糖會導(dǎo)致早發(fā)和進行性心血管疾病的高發(fā)病率，增加冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭的風(fēng)險。流行病學(xué)和觀察性研究表明，無論男性還是女性，糖尿病患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險大約是普通人群的三倍。心血管并發(fā)癥的高發(fā)生率與高血糖引起的氧化應(yīng)激和炎癥、內(nèi)皮功能障礙或血管修復(fù)失敗有關(guān)，導(dǎo)致血管重塑異常和新生血管形成受損。目前，對有CVD風(fēng)險的糖尿病患者的治療包括控制血糖、服用降壓藥、降脂藥或抗血小板藥。

CVD的巨大負擔(dān)迫使人們付出巨大努力來開發(fā)新的治療方法，包括間充質(zhì)干細胞療法。ADMSC是在臨床前和臨床環(huán)境中研究用于修復(fù)心血管系統(tǒng)的幾種干細胞之一。移植的間充質(zhì)干細胞分化成多種譜系，包括心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞或平滑肌細胞，最初被認為是其治療心血管疾病的主要機制。然而，由于新分化細胞的數(shù)量太少，不足以證明功能改善的合理性，因此有益效果可能取決于其他機制。

最近，旁分泌機制被認為是最相關(guān)的，因為旁分泌因子的強勁分泌對于新血管形成、細胞保護和內(nèi)源性心臟再生至關(guān)重要。ADMSCs已被證明可有效改善主要在非糖尿病條件下的大血管糖尿病并發(fā)癥。

糖尿病繼發(fā)并發(fā)癥

04干細胞治療糖尿病心肌病

臨床上，DCM被定義為糖尿病患者在沒有其他心臟危險因素（如冠狀動脈疾病、高血壓或瓣膜性心臟?。┑那闆r下發(fā)生心力衰竭的心室功能障礙。糖尿病人群心功能不全的發(fā)生率很高；在T1DM中約占14.5%，在T2DM中約占35.0%。此外，DCM和心力衰竭的風(fēng)險與糖化血紅蛋白水平相關(guān)，即在T1DM中，糖化血紅蛋白每增加1%，DCM風(fēng)險就會增加30%，而在T2DM中，糖化血紅蛋白每增加1%，DCM風(fēng)險就會增加30%。增長8%。

驅(qū)動DCM發(fā)生和進展的主要病理機制是慢性高血糖，它會上調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加以及多種炎癥途徑的激活。這些作用共同誘導(dǎo)心肌重塑，其特征是心臟肥大、心肌細胞凋亡以及細胞外基質(zhì)的數(shù)量和組成的變化。重要的是，對患有T1DM和T2DM的嚙齒動物進行的實驗研究提供的證據(jù)表明，兩種類型的糖尿病之間，參與DCM發(fā)展的關(guān)鍵機制（特別是在其早期階段）可能有所不同。在糖尿病患者中，T1DM相關(guān)DCM的特點是心肌細胞自噬增強、左心室重塑和收縮功能障礙。相比之下，T2DM中DCM的臨床特征包括心臟肥大和舒張功能障礙。DCM的黃金標準治療是改善血糖控制并減少心臟中過量的脂肪酸氧化和脂毒性。然而，仍然沒有有效的方法來預(yù)防DCM心肌纖維化的進展。

最近，基于干細胞的治療被認為是改善心臟功能和治療擴張型心肌病的替代方案。ADMSC治療后心臟功能的改善歸因于不同血管生成、促有絲分裂和抗凋亡因子的釋放，這些因子減輕了心臟結(jié)構(gòu)損傷并增加了新血管形成、心臟細胞存活和心肌收縮力。

迄今為止，還沒有臨床試驗研究基于MSC的療法治療DCM的安全性和有效性。這可能部分是因為DCM在早期通常是一種無癥狀疾病，并且常常伴有糖尿病引起的其他并發(fā)癥，這使得做出準確診斷甚至選擇患者進行臨床試驗變得更加困難。

05干細胞治療糖尿病性勃起功能障礙

ED是糖尿病的常見并發(fā)癥，影響35%-90%的男性糖尿病患者。T1DM 和T2DM中ED的患病率似乎相似。糖尿病ED (DED) 的發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及神經(jīng)源性、內(nèi)皮和平滑肌功能障礙。從臨床角度來看，血管內(nèi)皮功能障礙，包括血管收縮、促血栓和促炎癥狀態(tài)，在糖尿病患者 ED的早期發(fā)展中起著重要作用。最廣泛使用的治療ED的藥物是磷酸二酯酶5抑制劑；然而，它們在糖尿病人群中的使用效果較差，并且常常伴有副作用。

近年來，各種臨床前和臨床研究已經(jīng)確定了干細胞療法治療ED的安全性和有效性。盡管不同類型的干細胞（從不成熟的干細胞到成熟的干細胞）代表了治療DED的有前途的治療選擇，但它們的作用機制是相似的。它是由于內(nèi)皮功能的改善、平滑肌再生、神經(jīng)元細胞恢復(fù)、炎癥細胞因子產(chǎn)生的抑制、間充質(zhì)干細胞歸巢和海綿體細胞凋亡的減少所致。

在一項I期臨床試驗 (NCT02240823) 中，ADMSC治療納入了30名前列腺切除術(shù)后出現(xiàn)ED的患者，這些患者沒有出現(xiàn)自發(fā)勃起，并且對藥物治療沒有反應(yīng)。此外，在一項單中心試點研究中，將ADMSC懸浮在血小板裂解液中，并給予因DM等原因而患有器質(zhì)性ED的患者。由于血小板裂解物含有大量生長因子，如VEGF、IGF-1、TGF-1β、PDGF 或血小板源性血管生成因子，與ADMSC結(jié)合使用，是血管生成治療的理想來源。結(jié)果，經(jīng)過1個月和3個月的隨訪后，所有患者的陰莖三軸均得到改善，晨勃也有所增加。

06干細胞治療糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍 (DFU) 是增長最快的糖尿病慢性并發(fā)癥，20%的糖尿病患者會出現(xiàn)這種情況。目前DFU的治療方法包括清創(chuàng)、血運重建、感染管理、足部減負和血糖控制。然而，據(jù)估計，3年后，DFU的復(fù)發(fā)率>50%。MSC可能在治療DFU方面具有廣闊的前景，因為它們可以調(diào)節(jié)傷口的炎癥微環(huán)境，促進細胞外基質(zhì)重塑、血管生成、神經(jīng)再生并防止細胞凋亡。除了這些作用外，ADMSC還可以通過分化為肌成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞、周細胞和內(nèi)皮細胞來幫助改善糖尿病傷口。許多臨床前動物模型分析了ADMSC治療足部潰瘍的安全性和有效性。

鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)，人們對使用間充質(zhì)干細胞治愈糖尿病患者的皮膚傷口產(chǎn)生了濃厚的興趣。迄今為止，已經(jīng)注冊了多項使用ADMSC治療DFU的臨床試驗（www.ClinicalTrials.gov；NCT03183726、NCT04497805、NCT03370874、NCT03865394、NCT05595681、NCT04466007、NCT02831075）。

Uzun等人在一項隨機對照、單盲臨床研究中，評估了病灶內(nèi)同種異體 ADMSC在慢性DFU中的應(yīng)用。137名患者被分為對照組（n=10）和研究組（n=10），對照組（n=10）采用滅菌、清創(chuàng)和敷料覆蓋作為治療，研究組（n=10）采用標準糖尿病治療，將同種異體ADMSC注射到真皮表皮交界處和整個傷口表面。平均隨訪時間為48.0個月。研究組的9名患者和對照組的8名患者實現(xiàn)了傷口閉合；研究組傷口愈合時間為31.0±10.7天，對照組為54.8±15.0天。三名患者進行了小截肢（研究組一名患者，對照組兩名患者）。同種異體ADMSCs在治療慢性DFU方面具有積極的治療效果，并且優(yōu)于標準的常規(guī)治療。

除了上述結(jié)果外，重復(fù)肌內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細胞被證明是嚴重肢體缺血患者安全有效的治療選擇。15名患者中，有3名患有糖尿病并發(fā)癥足部潰瘍。ADMSCs注射劑量為3×108下肢肌肉60個點的細胞/毫升。經(jīng)過6個月的隨訪，15名患者中有10名出現(xiàn)臨床改善。此外，三分之二的DFU患者的潰瘍愈合情況有所改善。138盡管現(xiàn)有研究報告了相對積極的臨床結(jié)果，但最佳療效仍需探索。特別是像糖尿病患者，高血糖和慢性炎癥會嚴重降低MSC的修復(fù)效率。因此，在治療DFU時，應(yīng)在MSC治療的同時仔細監(jiān)測血糖水平和炎癥。

間充質(zhì)干細胞治療的安全性

總體而言，臨床數(shù)據(jù)證明了自體和同種異體間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病并發(fā)癥的安全性和有效性。例如，El-Badawy和l-Badri在系統(tǒng)評價和薈萃分析中評估了524名糖尿病患者（22項臨床試驗）基于MSC的療法的安全性。他們認為基于MSC的治療通常耐受性良好，盡管一些診斷為糖尿病酮癥酸中毒的患者對該治療反應(yīng)不佳。此外，大約22%的糖尿病患者在細胞移植后出現(xiàn)副作用，并且沒有死亡報告。

結(jié)論

毫無疑問，基于脂肪源性間充質(zhì)干細胞的療法因其豐富、標準化且簡單的組織收集過程而成為臨床應(yīng)用的有吸引力的候選者，且不存在倫理問題。它們的多能特性、自我更新能力和分泌多種旁分泌因子（包括生長因子、細胞因子和免疫調(diào)節(jié)分子）的能力，使它們適合緩解長期糖尿病并發(fā)癥。大量臨床前研究已證實脂肪源性間充質(zhì)干細胞可以有效改善多種微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥。重要的是，沒有觀察到動物死亡或任何嚴重的副作用。

盡管存在障礙，通過動物模型進行的體外和體內(nèi)研究以及初步臨床試驗表明，脂肪源性間充質(zhì)干細胞在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有巨大潛力，但需要進一步對照和大規(guī)模試驗來證實其療效。

參考資料：Mik?osz, A, Chabowski, A. Efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of chronic micro- and macrovascular complications of diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023; 1-16. doi:10.1111/dom.15375

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