干細(xì)胞療法具有組織再生和免疫反應(yīng)改變的潛力，使其成為治療風(fēng)濕病的有希望的選擇。

目錄

• 什么是風(fēng)濕病
• 什么是干細(xì)胞療法？
• 干細(xì)胞治療在風(fēng)濕病中起什么作用？

介紹

干細(xì)胞療法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最有趣的領(lǐng)域之一。干細(xì)胞未分化，因此分裂時間較長，可以分化成多種細(xì)胞類型。干細(xì)胞與其他類型的細(xì)胞不同。這些不同特性的生物學(xué)基礎(chǔ)及其在細(xì)胞療法中的潛在用途引起了科學(xué)界的濃厚興趣。干細(xì)胞發(fā)育成體內(nèi)任何細(xì)胞類型的能力是無與倫比的。例如，靜脈注射的干細(xì)胞可以定位和修復(fù)全身受損的組織。本文討論了干細(xì)胞在風(fēng)濕病中的作用。

干細(xì)胞治療在風(fēng)濕病中的作用

什么是風(fēng)濕病

風(fēng)濕免疫性疾病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個重要分支，國內(nèi)許多醫(yī)院在“風(fēng)濕科”后加上“免疫”二字，稱為“風(fēng)濕免疫科”，以示與免疫相關(guān)。

風(fēng)濕病并不是某種特定的疾病，而是一類疾病，它實質(zhì)是一組與免疫相關(guān)的、以非組織特異性炎癥為特征的疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），也包含退行性病變（如骨關(guān)節(jié)炎），某些潛在的理化因素（如痛風(fēng)）刺激導(dǎo)致的炎癥性病變，疾病主要損害結(jié)締組織，因此又稱結(jié)締組織病。

風(fēng)濕病發(fā)病多較隱蔽而緩慢，病程較長，且大多具有遺傳傾向。

風(fēng)濕病分類有如下三類：

彌漫性結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，原發(fā)性干燥綜合征(pSS), 系統(tǒng)性硬化癥(SSc),多發(fā)性肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，混合性結(jié)締組織病(MCTD)，血管炎。 

以關(guān)節(jié)炎為主的：如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( RA)，斯惕爾病又分為幼年型和成人型，強直性脊柱炎（AS)，銀屑病關(guān)節(jié)炎。

與感染相關(guān)的：如風(fēng)濕熱，萊姆病，賴特綜合征，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。

數(shù)據(jù)顯示，目前我國風(fēng)濕性疾病的患者約2億人。隨著風(fēng)濕病就診率的逐年增高，臨床上面臨的問題也愈加顯著。在很多人的印象中，“風(fēng)濕”似乎就是刮風(fēng)下雨天的時候，身體產(chǎn)生了不適。

引發(fā)風(fēng)濕的原因：

1、病毒因素：病毒感染是常見的風(fēng)濕的病因。相關(guān)研究表明，類風(fēng)濕因子高是由于eb病毒感染所致。在血清和滑膜液中出現(xiàn)持續(xù)高度的抗eb病毒—胞膜抗原抗體。

2、遺傳因素：有些風(fēng)濕患者是具有家族史的

3、細(xì)菌因素：細(xì)菌感染在生活中是經(jīng)常發(fā)生的，如果不進(jìn)行及時有效治療那么是很容易導(dǎo)致風(fēng)濕發(fā)病的。研究證明刺激機體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理損傷而致病，細(xì)菌可能與風(fēng)濕的病因有關(guān)。

風(fēng)濕病的癥狀：

風(fēng)濕病大多數(shù)起病比較隱匿，所以早期癥狀一般不典型，也可能會出現(xiàn)非特異性的癥狀，比如有可能出現(xiàn)全身乏力，容易困倦，或者食欲下降、發(fā)燒也有可能會出現(xiàn)全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛不適等癥狀。

隨著時間的延長，病情逐漸進(jìn)展，也可能會出現(xiàn)體重下降以及一些典型的表現(xiàn)，比如可能會出現(xiàn)各種皮疹，以及關(guān)節(jié)的腫脹或者疼痛、僵硬，甚至也可能出現(xiàn)血尿、蛋白尿和心慌、心律失常以及精神障礙、性格改變，甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作，以及各種急腹癥的癥狀等等。

傳統(tǒng)的風(fēng)濕性疾病治療藥物只緩解癥狀，治標(biāo)不治本，或者存在起效慢、藥物副作用大等缺點。治療風(fēng)濕性疾病不僅僅是緩解患者的疼痛，更重要的目標(biāo)是要調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，從而預(yù)防關(guān)節(jié)的損傷和變形，要達(dá)到這一目標(biāo)的最佳途徑就是干細(xì)胞移植。

什么是干細(xì)胞療法？

干細(xì)胞療法是一種尖端的治療策略，利用干細(xì)胞獨特的能力（如自我更新和分化）來修復(fù)人體受損的細(xì)胞和組織，或用全新的、功能齊全的健康細(xì)胞替換這些細(xì)胞。自體（也稱為自我對自我療法，使用患者的細(xì)胞）和同種異體來源（使用來自健康供體的細(xì)胞）都可以用作細(xì)胞療法的干細(xì)胞來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞( Mesenchymal stromal cells，MSC) 治療風(fēng)濕性疾病是最持續(xù)有效和最徹底的方法，可改善患者體內(nèi)的治療環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫功能，激活受損及休眠的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量多、活力強，療效顯著，可以擴增和傳代，同時又沒有配型、排斥等問題，干細(xì)胞可誘導(dǎo)分化成滑膜細(xì)胞，修復(fù)受損的滑膜細(xì)胞組織，讓關(guān)節(jié)再次輕松活動起來。

干細(xì)胞除了具有可分化為骨及軟骨的能力外，還具有免疫抑制，抗炎，抗纖維化及促進(jìn)血管形成的作用，可以通過分泌多種細(xì)胞因子來抑制炎癥的發(fā)生及進(jìn)展，從而為治療風(fēng)濕性疾病帶來了新的希望。

干細(xì)胞治療在風(fēng)濕病中起什么作用？

干細(xì)胞可能能夠修復(fù)受損組織，以減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的不適感并改善其活動能力。間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕炎癥。對于患有自身免疫性疾病的個體，干細(xì)胞可能能夠控制或平息失衡的免疫系統(tǒng)。根據(jù)數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以免疫抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。它們可以抑制體外針對同種抗原（具有遺傳變異的抗原）和有絲分裂原（誘導(dǎo)細(xì)胞分裂的物質(zhì)）產(chǎn)生的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

風(fēng)濕性疾病進(jìn)行干細(xì)胞治療后，絕大部分的患者達(dá)到了關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、軀體功能和臨床癥狀“三重緩解”。

患者在注射后飲食、睡眠、體力、疲勞等方面均有明顯改善，多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛明顯緩解，疼痛、腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)減少，關(guān)節(jié)活動度增加等，且均無不適應(yīng)癥狀。

干細(xì)胞療法 (SCT) 已成功用于自身免疫性風(fēng)濕病 (ARD) 患者。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)

在過去的二三十年里，傳統(tǒng)的SLE療法，尤其是皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物，顯著提高了生存率，減緩了晚期多器官衰竭的進(jìn)展。但每種藥物都有很大的毒性和廣泛的副作用。這些副作用包括類固醇引起的血脂異常和骨質(zhì)疏松癥、胃腸道不適和肝功能障礙、高血壓和腎毒性。此外，感染是皮質(zhì)類固醇和免疫抑制療法副作用的主要風(fēng)險。在過去的20年里，全球有超過2,000人接受了HSCT，大約500人接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療 (MSCT)。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗

2019年，國家科技部將“國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎”頒給在應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE領(lǐng)域有杰出貢獻(xiàn)的以孫凌云教授為首的學(xué)術(shù)團(tuán)隊，將干細(xì)胞療法拉入大眾視野。

2022年，由國內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)科領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》讓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于SLE有“識”可依。

該共識明確指出：目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。（相關(guān)鏈接：2022年最新 | 異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識來了）

目前，在Clinical Trials.gov上注冊的干細(xì)胞治療SLE的研究項目達(dá)33項，其中含國內(nèi)研究4項。

此外，目前有十多項臨床試驗評估SCT作為SLE的治療方法。盡管SCT前景光明，但仍存在一些限制。自體造血干細(xì)胞移植的主要障礙是疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險高以及預(yù)處理療法（化療/單克隆抗體療法/放療）引起的顯著副作用。

系統(tǒng)性硬化癥

盡管早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委煾倪M(jìn)，系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 也叫硬皮癥患者的預(yù)后仍然很差，死亡率很高。大量病例報告顯示，異基因造血干細(xì)胞移植和MSCT對SSc患者具有有益的治療效果，且沒有任何直接毒性或嚴(yán)重感染。然而，青少年SSc的結(jié)果似乎比成人SSc更好。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床案例

2018年，SCOT研究中心在《新英格蘭》雜志上報道了干細(xì)胞治療嚴(yán)重硬皮病的臨床結(jié)果。試驗中招募75名患者，隨機分組，在美國和加拿大的26個臨床機構(gòu)中進(jìn)行。治療組接受清髓自體造血干細(xì)胞移植治療，病人長期受益，整體生存率顯著提高。相比于非清髓移植導(dǎo)致的副作用事件和死亡事件，清髓的自體造血干細(xì)胞移植降低了毒副作用。

2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，系統(tǒng)性硬化癥被收錄其中，這篇文章最初發(fā)表在Clin Rev Allergy Immunol. 2022 Jan 15. doi: 10.1007/s12016-021-08892-z.Online ahead of print，作者Xiufen Zhuang等來自江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)

盡管采用了強化的抗風(fēng)濕藥物 (DMARD) 方法和有效的生物藥物，許多RA患者仍會經(jīng)歷嚴(yán)重、使人衰弱且難治的病情。除了生物治療外，淋巴消融方案聯(lián)合SCT已被用于治療對其有抵抗力的RA。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床案例

韓國首爾市政府首爾國立大學(xué)Boramae醫(yī)療中心的Kichul Shin研究者使用臍帶血來源的MSCs對RA患者進(jìn)行了治療，在單次輸注及輸注臍帶血MSCs后四周內(nèi)，均沒有報告嚴(yán)重不良和劑量限制性毒性。

根據(jù)首個面向RA患者1a期臨床研究評估了單次靜脈輸注臍帶血MSCs的安全性和耐受性，反映了臍帶血MSCs治療RA具有一定有效性，靜脈輸注臍帶血MSCs可能會為RA患者一種治療方案的選擇。

干燥綜合征

口干癥、干燥性角結(jié)膜炎和全身癥狀是干燥綜合征患者經(jīng)常出現(xiàn)的特征，干燥綜合征是最常見的慢性、緩慢進(jìn)展的ARD。干燥綜合征通常影響外分泌腺。

• 《科學(xué)報告》：干細(xì)胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床研究報告

最近的臨床數(shù)據(jù)證明了MSCT的可行性、安全性和有效性。大多數(shù)患者在接受MSCT后，疾病活動性和器官功能均有顯著改善，唾液流速也長期保持上升。

系統(tǒng)性血管炎

相關(guān)疾病原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎、白塞氏病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎等均為自身免疫性疾病，器官損害嚴(yán)重，常進(jìn)展為致命性疾病。隨著早期診斷和理想的標(biāo)準(zhǔn)治療的建立，預(yù)后已大大改善，可治愈。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性血管炎的臨床案例

近日，干細(xì)胞治療血管炎患者使患者能夠下床走路的消息，再一次證明了干細(xì)胞療法對免疫性疾病的治療手到擒來。

根據(jù)媒體報道，67歲的系統(tǒng)性血管炎患者王先生今年4月因雙足趾皮膚開始發(fā)黑，繼而出現(xiàn)壞死、潰瘍而住院治療，準(zhǔn)備再次進(jìn)行截肢。入院后，王先生在血液科專家團(tuán)隊的介紹下選擇了通過自身干細(xì)胞進(jìn)行治療，最終恢復(fù)至能夠下床走路。

干細(xì)胞治療避免了患者截肢的痛苦，最大限度地提高了患者的生活質(zhì)量。

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 (JIA)

兒童中最常見的ARD是JIA。盡管有創(chuàng)新的治療方案， JIA的預(yù)后仍然不容樂觀，尤其是對于全身性和多關(guān)節(jié)發(fā)病的兒童。但對于難治性JIA，造血干細(xì)胞移植顯著提高了生活質(zhì)量。

然而，正如預(yù)期的那樣，已經(jīng)受傷的關(guān)節(jié)狀況保持不變。如果在DMARD治療之前和任何不可逆的嚴(yán)重關(guān)節(jié)惡化之前進(jìn)行治療，造血干細(xì)胞移植很可能會逆轉(zhuǎn)原本可能出現(xiàn)的永久性缺陷。因此，謹(jǐn)慎選擇可能從造血干細(xì)胞移植中受益的患者至關(guān)重要。

結(jié)論

干細(xì)胞療法有望徹底改變風(fēng)濕病的治療方法，其潛力十分巨大。干細(xì)胞已證明具有修復(fù)受損組織、控制免疫反應(yīng)甚至減緩疾病進(jìn)展的能力。盡管該學(xué)科仍在發(fā)展，但早期研究和臨床調(diào)查已顯示出積極成果。

干細(xì)胞療法是傳統(tǒng)療法的潛在補充或替代，為改善風(fēng)濕病患者的治療結(jié)果開辟了新的可能性。然而，需要進(jìn)行更多的調(diào)查、更大規(guī)模的研究和廣泛的隨訪，以確定其安全性、有效性和理想方法。研究人員、醫(yī)生和監(jiān)管機構(gòu)之間的合作對于最大限度地發(fā)揮干細(xì)胞療法治療風(fēng)濕病的益處至關(guān)重要。

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