間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一類起源于中胚層的多能干細(xì)胞，與來源于血液系統(tǒng)的造血干細(xì)胞不同，在嬰兒的圍產(chǎn)組織（如胎盤、臍帶等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我們都能窺見MSC的身影。除此以外，間充質(zhì)干細(xì)胞還有自我復(fù)制、低免疫原性、高活性、趨炎性、不成瘤等五大特性。

干細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病中的治療作用

間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

自身免疫性疾病常用糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑等藥物控制病情，但長(zhǎng)期用藥會(huì)帶來一系列不良反應(yīng)，尋找新的臨床治療方法十分必要。

近年來，基于干細(xì)胞治療自身免疫性疾病備受關(guān)注，其中，具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)功能的間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中展現(xiàn)出極佳的應(yīng)用前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療自身免疫性疾病的確切分子機(jī)制尚未完全明確，但是多項(xiàng)研究表明，MSCs可以通過抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和功能、降低腫瘤壞死因子α的濃度，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量以及調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達(dá)等方式進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)；此外，MSCs可以分化為多個(gè)細(xì)胞譜系，如可被誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞。

MSC在多種自身免疫性疾病(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病)的應(yīng)用治療中具有較好的治療作用，為這些自身免疫性疾病的診治提出一個(gè)新方向。

干細(xì)胞成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在方法

空軍第九八六醫(yī)院(西京醫(yī)院九八六醫(yī)院)、澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《Drug Des Devel Ther.》上發(fā)表了題為《Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性:一項(xiàng)前瞻性I/II期研究）的臨床研究成果。

該臨床研究共招募了64名（來自中國(guó)人民解放軍空軍986醫(yī)院）年齡在18-64歲的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。治療期間，患者接受40毫升UC-MSC混懸液（2×10^7細(xì)胞/20 mL），在輸注100mL鹽水后立即靜脈注射。使用血清學(xué)標(biāo)記試驗(yàn)評(píng)估安全性，使用28-關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28）和健康評(píng)估問卷（HAQ）評(píng)估療效。

納入標(biāo)準(zhǔn)：至少一個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹，且三個(gè)或三個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹；晨僵平均持續(xù)3小時(shí)，無其他原因；至少一次血液測(cè)試的結(jié)果表明存在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；癥狀已出現(xiàn)至少6周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者被排除在研究之外，如果他們是：懷孕，年齡在12歲以下或70歲以上，以前接受過任何RA治療。該研究在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（NCT01547091）并經(jīng)中國(guó)人民解放軍空軍986醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖1：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期穩(wěn)定性評(píng)估。ESR（A）、射頻（B），反CCP（C）和CRP（D），在治療前以及使用緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）加臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療后1年和3年。治療前與第一次或第二次治療后相比，**表示P<0.001，**表示P<0.01；治療后1年與治療后3年相比，*表示P<0.05；ns表示無意義（n=64）。

圖2：一名68歲男性被診斷患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。（A）表明他的手無法保持筆直。（B）MSCs治療3年后，他已停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍的風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸變軟消退。

臨床結(jié)果：肺帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）細(xì)胞治療后1年和3年的血常規(guī)、肝腎功能和免疫球蛋白檢查均無異常，均在正常范圍內(nèi)。治療后1年和3年的血沉、CRP、RF和治療后3年的抗CCP均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。健康指數(shù)（HAQ）和關(guān)節(jié)功能指數(shù)（DAS28）在治療后1年和3年較治療前下降（P<0.05）。

臨床結(jié)論：UC-MSC細(xì)胞聯(lián)合DMARDs（抗風(fēng)濕藥）治療可成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者安全、有效和可行的治療選擇。

干細(xì)胞治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的希望

干細(xì)胞技術(shù)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制

1、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下對(duì)受損組織進(jìn)行修復(fù)，尤其對(duì)一些糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等藥物治療抵抗的頑固性患者，不失為一種十分具有前景的治療方法，幫助緩解或消除臨床癥狀，減輕患者痛苦，改善生活質(zhì)量。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的分化與修復(fù)受損組織的能力。

因干細(xì)胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)，可作為理想的“種子”細(xì)胞用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓(xùn)導(dǎo)員”的作用，可對(duì)患者失衡的各種免疫細(xì)胞進(jìn)行“調(diào)教”，讓其不再對(duì)自己的組織進(jìn)行攻擊。

3.正如前面提及的一樣，SLE患者的MSCs可能經(jīng)歷了一個(gè)衰老過程，并伴隨著表型缺陷、生長(zhǎng)和免疫調(diào)節(jié)功能受損等。此外，這些細(xì)胞的遷移和歸巢能力受損，也更容易發(fā)生凋亡。因此，許多學(xué)者推測(cè)SLE是一種潛在的MSCs介導(dǎo)的疾病，通過外源性補(bǔ)充健康的MSCs有可能成為調(diào)節(jié)SLE的一種優(yōu)勢(shì)療法。

2009年10月至2020年10月期間對(duì)MSC治療小鼠狼瘡性腎炎模型進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示MSC治療可提高血清白蛋白水平，降低dsDNA水平和蛋白尿。此外，MSC可以降低IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ水平，改善腎硬化評(píng)分。

2010年，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科對(duì)15例活動(dòng)性和難治SLE患者進(jìn)行了同種異體MSC移植，隨訪時(shí)間為17.2±9.5個(gè)月。未報(bào)告嚴(yán)重毒性或不良事件。所有患者均達(dá)到疾病緩解，SLEDAI評(píng)分、抗dsDNA水平和24小時(shí)蛋白尿水平在一年內(nèi)顯著下降。一年后，兩例患者出現(xiàn)蛋白尿復(fù)發(fā)。這種方法為MSC治療SLE提供了一個(gè)良好的開端。

2018年一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療自身免疫性疾病患者長(zhǎng)期回顧性研究報(bào)告稱，MSC移植相關(guān)死亡率僅為0.2%，證實(shí)了MSC移植的有效性和安全性。

迄今為止，MSC療法是SLE最有前途的治療方法，尤其是對(duì)于對(duì)傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳的患者。

干細(xì)胞治療銀屑病安全且部分有效

MSCs是一種存在于間充質(zhì)組織中的多能細(xì)胞，負(fù)責(zé)組織再生。圖3顯示了MSCs在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用。

根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，銀屑病患者皮膚中的MSC分化能力低、免疫調(diào)節(jié)功能低、HLA-I表達(dá)水平高。在銀屑病皮膚中，淋巴細(xì)胞抑制似乎受損，可能是因?yàn)檎嫫SC異常，導(dǎo)致通過環(huán)狀RNA分泌細(xì)胞因子異常。此外，銀屑病斑塊中的MSC已被證明能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致表皮增厚。

2022年，中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生殖與干細(xì)胞工程研究所進(jìn)行了一項(xiàng)1/2a期單臂臨床試驗(yàn)，以評(píng)估人臍帶來源的MSCs (UMSC) 治療銀屑病的安全性和有效性，并初步探索其可能的機(jī)制。

17名銀屑病患者入組并接受UMSC輸注。分析了不良事件、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、PASI和PGA。我們?cè)谥委熀?個(gè)月的隨訪期間未觀察到明顯的副作用。

總共47.1% (8/17) 的銀屑病患者的PASI評(píng)分改善至少40%，17.6% (3/17) 的患者根據(jù)PGA評(píng)分沒有疾病跡象或疾病輕微。男性有效率25% (2/8)，女性有效率66.7% (6/9)。銀屑病患者接受UMSCT后，外周血中Tregs和CD4+記憶性T細(xì)胞頻率顯著升高，T輔助細(xì)胞(Th)17和CD4+幼稚T細(xì)胞頻率顯著降低。且所有對(duì)UMSCT有反應(yīng)的患者在接受UMSCT后，Tregs和CD4+記憶性T細(xì)胞均顯著升高，Th17細(xì)胞和血清IL-17水平顯著降低。且對(duì)UMSCT有反應(yīng)患者的Tregs基線水平顯著低于對(duì)UMSCT無反應(yīng)患者。

綜上所述，異基因UMSCT對(duì)銀屑病患者是安全且部分有效的，Tregs水平可作為預(yù)測(cè)UMSCT臨床療效的有力生物標(biāo)志物。

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總之，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并維持自身耐受性。它們的營(yíng)養(yǎng)活性和再生特性使它們成為治療自身免疫和自身炎癥疾病的潛在免疫抑制劑。MSC被吸引到受傷和發(fā)炎的部位，在那里它們既可以減輕炎癥，又可以促進(jìn)組織再生。對(duì)MSC在自身免疫性疾病的發(fā)展和進(jìn)展中的作用的深入了解表明，MSC是炎癥過程中的被動(dòng)靶點(diǎn)，受其損害并表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性的喪失。

MSC已被視為治療嚴(yán)重自身免疫和自身炎癥疾病（1型糖尿病、干燥綜合征（SS）、自身免疫性肝?。ˋIH）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、炎癥性腸?。↖BD））的潛在新型細(xì)胞療法，目前這些疾病只有疾病改良而不是治愈性治療選擇。MSC正在成為嚴(yán)重自身免疫和自身炎癥疾病的潛在療法。 

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