細(xì)胞移植療法方興未艾，其中干細(xì)胞因其分化替代、旁分泌滋養(yǎng)能力、天然炎癥歸巢能力和低免疫原性優(yōu)勢(shì)可促進(jìn)細(xì)胞和組織再生，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛能。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療缺血性中風(fēng)（IS）的療效和安全性仍存在爭議。河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科為了證明干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的療效和安全性，發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析，薈萃分析表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善缺血性腦中風(fēng)患者的神經(jīng)功能障礙和日?；顒?dòng)。

未來，需要進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究，以研究缺血性中風(fēng)的干細(xì)胞。這項(xiàng)薈萃分析已在PROSPERO注冊(cè)，編號(hào)為CRD42022347156。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性如何？薈萃分析30項(xiàng)研究得出結(jié)果

該薈萃分析發(fā)表在國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》上，為間充質(zhì)干細(xì)胞在治療缺血性腦中風(fēng)中的安全性和有效性提供參考和新思路。

什么是腦卒中

腦卒中是導(dǎo)致死亡和殘疾的第二大原因，它不僅影響患者，還影響其家庭和社會(huì)。缺血性腦卒中（IS）是最常見的腦卒中亞型，占所有腦卒中的60%-70%。及時(shí)再灌注是目前對(duì)IS患者最有效的治療方法。再灌注和康復(fù)可以促進(jìn)腦功能的恢復(fù)和重組，但其效果往往有限。

先前的研究表明，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）和血管內(nèi)治療的預(yù)后不良，原因如下：

• 首先，溶栓時(shí)間窗太短，并不適合所有患者。
• 其次，低灌注很常見，再通并不等于再灌注。
• 第三，即使再通，超過一半的患者預(yù)后不良。因此，需要更有效的治療方法來改善IS患者的預(yù)后。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 近來在神經(jīng)再生治療中越來越受歡迎。MSC最初由Friedenstein于1974年發(fā)現(xiàn)，是一種高度異質(zhì)性的細(xì)胞，可以從骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤中分離出來。

一般來說，間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)和旁分泌機(jī)制發(fā)揮有益作用。許多研究已經(jīng)證明了干細(xì)胞治療IS的安全性和有效性；然而，來自各種卒中量表的結(jié)果表現(xiàn)出不一致，而且仍然缺乏可靠和權(quán)威的間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的方案。所以需要進(jìn)行徹底的科學(xué)研究，以確定從各種來源、治療劑量、治療開始時(shí)間、給藥方法和整體治療方法中的最佳間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇。

因此，這項(xiàng)薈萃分析旨在評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)缺血性腦中風(fēng)的有效性和安全性，并確定最佳治療條件。

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，截至2023年5月23日，以確定有關(guān)干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的研究。納入了MSCs在IS患者中的干預(yù)性和觀察性臨床研究，并評(píng)估了安全性和有效性。兩位審閱者提取數(shù)據(jù)并獨(dú)立評(píng)估質(zhì)量。使用RevMan5.4進(jìn)行薈萃分析。

干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)療效和安全性結(jié)果

搜索結(jié)果：初步查明共計(jì)3163條記錄，排除141條重復(fù)記錄，排除2928篇不相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其余81篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文審閱后，排除51篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終將30項(xiàng)研究納入本綜述，共涉及1217名受試者（圖1）。

研究特征：納入的研究發(fā)表于2005年至2023年之間，來自13個(gè)國家。共納入30項(xiàng)研究，其中15項(xiàng)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）和15項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NRCT），29項(xiàng)為英文研究，1項(xiàng)為中文研究。研究樣本量為4至210名患者，隨訪時(shí)間為90天至5年。大多數(shù)研究在美國（n=10）和中國（n=5）進(jìn)行。

最常見的研究的NIHSS評(píng)分≥7。在22項(xiàng)研究中，使用的干細(xì)胞是自體的；在8項(xiàng)研究中，干細(xì)胞是同種異體的。靜脈注射是最常見的給藥方式。

研究質(zhì)量評(píng)估：對(duì)于RCT，使用了RoB2工具。在13項(xiàng)RCT中，提到了“隨機(jī)”，并描述了生成隨機(jī)序列的方法。總體研究質(zhì)量水平為中高，15項(xiàng)研究中有6 項(xiàng)被歸類為至少在一個(gè)領(lǐng)域存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

對(duì)于NRCT，使用了ROBINS-I。14項(xiàng)研究中有6項(xiàng)至少在一個(gè)領(lǐng)域存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，表明研究質(zhì)量中等（圖2）。

干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的療效結(jié)果

mRS（改良Rankin量表）：截至隨訪結(jié)束（90天至5年），13項(xiàng)RCT和2項(xiàng)NRCT報(bào)告了mRS。然而，在3項(xiàng)RCT中無法提取mRS，我們通過電子郵件詢問通訊作者，但未得到答復(fù)。干細(xì)胞組參與者在RCT中的結(jié)果有所改善（圖3A），但在NRCT中沒有改善（圖4A）。

NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）：11項(xiàng)RCT和2項(xiàng)NRCT報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)（180天至4年）的NIHSS評(píng)分。在2項(xiàng)RCT和1項(xiàng)NRCT中無法提取NIHSS評(píng)分，我們通過電子郵件詢問通訊作者時(shí)未得到答復(fù)。在RCT中，干細(xì)胞組的結(jié)果明顯優(yōu)于對(duì)照組（圖3B），但在NRCT中無有益結(jié)果（圖4B）。

BI（Barthel指數(shù)）：8項(xiàng)RCT和2項(xiàng)NRCT報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)（180天至4年）的BI 。在3項(xiàng)RCT中，無法提取BI數(shù)據(jù)，我們未收到相應(yīng)作者的回復(fù)。與RCT的對(duì)照組相比，干細(xì)胞組沒有有益的結(jié)果（圖3C）。在NRCT中，干細(xì)胞組有改善趨勢(shì)（圖4C），但這種差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FMA（Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)量表）：3項(xiàng)RCT和1項(xiàng)NRCT報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)（90天至6個(gè)月）的FMA。1項(xiàng)NRCT中的FMA數(shù)據(jù)僅適用于上肢。在RCT中，干細(xì)胞組與對(duì)照組相比沒有有益的結(jié)果（圖3D）。在NRCT中，干細(xì)胞組顯示出改善的趨勢(shì)（圖4D）；然而，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的安全結(jié)果

不良反應(yīng)：在隨訪結(jié)束時(shí)（90天至5年），所有RCT和NRCT均關(guān)注到不良反應(yīng)；。在3項(xiàng)RCT和1項(xiàng)NRCT中，未報(bào)告任何不良反應(yīng)。在與細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)中，頭痛和發(fā)燒最為常見。此外，癲癇、惡心和嘔吐也被報(bào)告為與細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)。

亞組分析：我們進(jìn)行了亞組分析，以確定動(dòng)脈和靜脈給藥對(duì)IS結(jié)果的影響程度差異。我們發(fā)現(xiàn)靜脈給藥改善了NIHSS評(píng)分，而動(dòng)脈給藥沒有改善（表1）。

對(duì)卒中后不同階段MSCs注射進(jìn)行的亞組分析表明，在IS發(fā)病后2周至 3個(gè)月注射MSCs對(duì)NIHSS評(píng)分和BI有積極影響。在IS后3個(gè)月以上注MSCs還可改善患者的mRS和NIHSS評(píng)分（表1）。然而，在IS后2周內(nèi)給藥時(shí)，患者的mRS、NIHSS和BI沒有顯著改善。

我們進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞來源（自體或異體）進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示自體細(xì)胞在NIHSS和mRS評(píng)分改善方面效果更佳（表1）。然而，在異體細(xì)胞的研究中未觀察到mRS和NIHSS評(píng)分改善。

小結(jié)：分析了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 和15項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)，共涉及1217名患者（干預(yù)組和對(duì)照組分別為624名和593名）。根據(jù)RCT中的改良Rankin量表和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了患者的日常生活活動(dòng)。在RCT中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療與較低的死亡率相關(guān)。發(fā)燒和頭痛是報(bào)告最多的不良反應(yīng)。

討論：薈萃分析干細(xì)胞治療30項(xiàng)缺血性腦中風(fēng)，1217名患者的臨床研究結(jié)果

我們的系統(tǒng)綜述和薈萃分析評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在臨床環(huán)境中治療IS的安全性和有效性。

據(jù)我們所知，這是該領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床薈萃分析。我們的綜述包括15項(xiàng)RCT和15項(xiàng)NRCT，其中患者包括1217名。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可在臨床環(huán)境中安全使用。我們的綜述發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞療法改善了RCT中的NIHSS、mRS和死亡率。

我們對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全性的研究與另一項(xiàng)綜述相當(dāng)，其中發(fā)燒和頭痛是最常見的不良反應(yīng)，沒有觀察到致瘤性或毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

我們回顧了各種給藥方法，包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。在急性至亞急性期，首選靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)給藥，而在慢性期，首選腦實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥。靜脈注射是最常見的給藥方法，因?yàn)樗鼊?chuàng)傷相對(duì)較小，操作簡單。然而，靜脈方法的局限性在于它必須通過全身靜脈到達(dá)動(dòng)脈，然后穿過血腦屏障。

因此，大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞位于肺、肝、脾和腎等外周器官中。我們的亞組分析發(fā)現(xiàn)靜脈給藥組改善了NIHSS評(píng)分，而動(dòng)脈給藥組沒有改善。然而，這可能與動(dòng)脈給藥組的研究數(shù)量有限有關(guān)。

先前的薈萃分析顯示，最佳給藥方式是腦內(nèi)，其次是動(dòng)脈內(nèi)，最后是靜脈內(nèi)。

最近，基于干細(xì)胞的IS療法得到了改進(jìn)，以提高療效并減少副作用。有幾種策略可供選擇，包括基因轉(zhuǎn)化或過表達(dá)、預(yù)處理、聯(lián)合治療和MSC細(xì)胞外囊泡移植。

• 一組18名慢性中風(fēng)患者移植了SB623細(xì)胞和轉(zhuǎn)染了Notch-1基因的BM-MSC；經(jīng)過24個(gè)月的治療，臨床結(jié)果顯示出顯著改善。

• 另外，電針和MSC移植相結(jié)合可顯著改善腦梗塞后小鼠的運(yùn)動(dòng)功能。
• 此外，MSC移植與米諾環(huán)素聯(lián)合使用可減少梗塞面積并改善神經(jīng)功能，這可能是由于米諾環(huán)素能夠增強(qiáng)MSC神經(jīng)發(fā)生和血管生成。

干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的研究方興未艾，未來應(yīng)進(jìn)行大量研究

本系統(tǒng)綜述和薈萃分析對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)的安全性和有效性進(jìn)行了全面、最新的評(píng)估。間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)的不良事件沒有增加。

本薈萃分析表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以改善IS患者的神經(jīng)功能和日常功能；然而，其益處仍然有限。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)仍處于起步階段，參與者有限。未來的研究應(yīng)優(yōu)先考慮在缺血性中風(fēng)干細(xì)胞研究領(lǐng)域進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究。

參考資料：沉志遠(yuǎn)，唐憲，張亞欣，賈一村，郭鑫，郭曉蘇，鮑俊強(qiáng)，謝雄偉，袁興，邢軍，田淑娟，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析-分析，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，2024；，szae040，https://doi.org/10.1093/stcltm/szae040

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