干細胞療法通過解決阿爾茨海默病的根本原因，如減少大腦中的淀粉樣蛋白沉積物和β-淀粉樣斑塊的數(shù)量，在治療阿爾茨海默病方面顯示出良好的前景，而淀粉樣蛋白沉積物和β-淀粉樣斑塊的數(shù)量被認為在與阿爾茨海默病相關(guān)的認知能力下降中發(fā)揮了一定作用。

關(guān)于阿爾茨海默病的介紹

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，是美國第六大致死原因、老年人第三大致死原因，在歐洲的發(fā)病率約為5.05%。

AD的特征是由于腦內(nèi)形成細胞外淀粉樣斑塊而導(dǎo)致進行性神經(jīng)認知功能障礙。目前，膽堿酯酶抑制劑和美金剛（N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑）用于增強AD患者的記憶功能。一些草藥成分也被認為是有效的，然而，在這方面缺乏證據(jù)來判斷。

除藥物干預(yù)外，干細胞 (SC) 作為一種治療方法，具有足夠的潛力阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程并減輕AD的癥狀。神經(jīng)干細胞 (NSC) 的發(fā)現(xiàn)推翻了成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法進行神經(jīng)發(fā)生的傳統(tǒng)觀念。干細胞向神經(jīng)元分化的理論能力已被廣泛報道。此外，有證據(jù)表明移植能夠融入復(fù)雜的大腦功能。這種潛力使AD成為細胞治療中心的主要醫(yī)療保健領(lǐng)域之一。

干細胞替代可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成和維持，并通過支持剩余細胞和防止毒性因子的積累和產(chǎn)生來防止疾病進展。神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子 (NGF)、上調(diào)抗凋亡因子的表達、抑制活化的小膠質(zhì)細胞以及減輕氧化應(yīng)激和炎癥被認為是間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療效的可能機制。

由于缺乏關(guān)于細胞療法在AD中的臨床安全性和有效性的最新和詳盡的系統(tǒng)評價研究，因此有必要進行這樣的研究，以就分散的發(fā)現(xiàn)達成共識。

系統(tǒng)評價：干細胞在治療阿爾茨海默病中的臨床療效和安全性中表現(xiàn)良好

近日，國際期刊雜志《Dement Neuropsychol》發(fā)表了一篇“A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease”（干細胞療法在阿爾茨海默病中的臨床療效和安全性系統(tǒng)綜述）的文章。

目的：本研究旨在評估細胞治療阿爾茨海默癥的療效和安全性。

方法：根據(jù)喬安娜-布里格斯研究所（JBI）的方法和《系統(tǒng)綜述和元分析首選報告項目》（PRISMA）聲明，我們在PubMed、醫(yī)學文獻分析和檢索系統(tǒng)在線（Medline，通過Ovid）、Embase、Cochrane和《護理和聯(lián)合健康文獻累積索引》–CINAHL（通過EBSCO）數(shù)據(jù)庫中進行了系統(tǒng)檢索，檢索期截至2023年6月。納入了利用細胞療法治療AD的相關(guān)臨床研究。

結(jié)果

搜索結(jié)果和篩選：總體而言，通過數(shù)據(jù)庫搜索找到了1,543篇文章。在刪除重復(fù)項后，在標題/摘要階段篩選出1,014項研究，其中5項被考慮在全文階段進行進一步評估，并且所有這些文章均被納入本系統(tǒng)評價（圖1）。

研究特點：本系統(tǒng)評價共納入了5項I期研究，共涉及70名受試者（包括59名接受SC治療的患者和11名接受安慰劑治療的患者）。納入的患者中男性占大多數(shù)（37名男性和33名女性）。

納入研究的受試者平均年齡超過60歲，大致范圍為61.6至75.5歲。大多數(shù)研究（5項中的3項）都使用了人臍帶來源的 MSCs (UC-MSCs) 來評估AD患者對細胞療法的耐受性。另外兩項研究采用了脂肪來源的基質(zhì)血管組分 (ADSVF) 和同種異體MSC制劑（Lomecel-B）。

最后，對納入研究的結(jié)果評估量表進行了評估，結(jié)果顯示量表存在一定差異，其中最突出的是阿爾茨海默病評估量表-認知分量表（ADAS-Cog）、首爾工具性日常生活活動量表（S-IADL）、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、AD登記處建立聯(lián)盟（CERAD）、記憶表現(xiàn)指數(shù)（MPI）、神經(jīng)精神病學清單（NPI）、臨床醫(yī)生訪談為基礎(chǔ)的變化印象加護理人員輸入（CIBIC-Plus），以及腦脊液（CSF）和血漿生物標志物，以及包括磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和計算機斷層掃描（CT）在內(nèi)的成像方式。

研究的特點如下表1。

干細胞治療個別阿爾茨海默病患者的研究結(jié)果

在1期臨床試驗中，9名輕度至中度AD患者（MMSE：16.6±4.1）獲得了可接受且安全的結(jié)果。

在這項研究中，除了AChE-I，低劑量（3.0*106細胞/60mL）和高劑量（6.0*106細胞/60mL）UC-MSC 還被注射到雙側(cè)海馬和右楔前葉，在12周的隨訪期間，沒有出現(xiàn)明顯的安全問題和劑量限制性毒性。對照CT掃描中沒有發(fā)燒或腦出血。

在延長的24個月隨訪中沒有出現(xiàn)不良事件。12個月和24個月對照MRI中沒有腫瘤和硬膜下出血。至于臨床結(jié)果，ADAS-Cog、S-IADL和MMSE評分明顯改善。

四年后，Duma等人在一項為期3年的1期研究中，證實了將ADSVF注射（3.5–20cc [中位數(shù)：4cc]，含4.05×105至6.2×107個細胞/cc）到人腦腦室系統(tǒng)（通過植入式儲液器或腦室腹腔分流術(shù)）的安全性。報告稱，在8次注射后，2名患者的tau蛋白減少，海馬體積增加，30%的樣本報告記憶指數(shù)有所改善。

Kim等人于2021年進行了另一項1期臨床試驗，以評估對9名輕度至中度AD患者進行三次重復(fù)腦室內(nèi)注射低劑量（1.0*107細胞/2mL）和高劑量（3.0*107細胞/2mL）UC-MSC的安全性。

本研究中的注射與三起嚴重不良事件有關(guān)；但是，沒有劑量限制性毒性。腦脊液中白細胞 (WBC) 水平升高、發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐（均在36小時內(nèi)消退）是本研究中報告的最常見不良事件，嚴重不良事件僅限于延長住院一天。

最新一項研究由Brody等人于2023年進行，涉及33名輕度AD患者。在這項雙盲隨機對照試驗 (RCT) 中，八名患者接受了安慰劑，25名患者接受了低劑量（2.0*107個細胞）或高劑量（1.0*108個細胞）Lomecel-B（從新鮮骨髓組織分離的 MSCs）的單次輸注。

在這項研究中，達到了主要安全終點，并且在神經(jīng)認知、影像學和CSF生物標志物方面取得了顯著改善。在這項研究中，高劑量組的一名患者出現(xiàn)了治療引起的嚴重不良事件。與安慰劑組相比，Lomecel-B組的不良事件總體發(fā)生率較低，并且沒有與淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異常。

綜合結(jié)果：關(guān)于干細胞療法治療阿爾茨海默病的證據(jù)大多局限于安全性評估。根據(jù)納入的五項研究，雙側(cè)海馬和右楔前葉注射UC-MSC、腦室內(nèi)注射ADSVF和UC-MSC以及靜脈注射Lomecel-B均未出現(xiàn)重大安全問題。此外，作為次要結(jié)果，研究還表明臨床和生物標志物有所改善。

干細胞治療阿爾茨海默病的結(jié)果討論

本系統(tǒng)綜述旨在探索關(guān)于干細胞療法對阿爾茨海默病患者的療效和安全性的證據(jù)。根據(jù)有限的現(xiàn)有證據(jù)，該療法似乎對處于不同疾病階段的阿爾茨海默病患者都是安全的，且耐受性良好，并且可能與臨床改善有關(guān)。

基于細胞的AD治療方法仍有輕微改善。盡管干細胞如何增強阿爾茨海默病患者認知功能的確切潛在機制仍不清楚，但最近的研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)發(fā)生和突觸形成以及降低MCS的Aβ積累潛力。

此外，證據(jù)支持不同干細胞分化為膽堿能神經(jīng)元的能力。根據(jù)我們的研究結(jié)果，基于細胞的治療在阿爾茨海默病患者中耐受性良好，但要確認患者病情的顯著改善，需要更多精心設(shè)計和更大樣本量的試驗。

總之，干細胞療法對阿爾茨海默病患者具有良好的耐受性。此外，治療在減緩疾病進展方面的功效使細胞療法成為阿爾茨海默病的一種新治療方法。此外，未來的研究應(yīng)致力于找到每種情況下最佳的細胞類型和來源、劑量和給藥途徑。

參考資料：Feizi H, Hosseini MS, Seyedi-Sahebari S, Karimi H, Mosaddeghi-Heris R, Sadigh-Eteghad S, Sadeghi-Ghyassi F, Talebi M, Naseri A, Salehi-Pourmehr H, Roshangar L. A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease. Dement Neuropsychol. 2024 Sep 6;18:e20240147. doi: 10.1590/1980-5764-DN-2024-0147. PMID: 39258164; PMCID: PMC11386524.

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