導(dǎo)讀：近年來，干細(xì)胞治療為肝硬化患者帶來了革命性的治療前景。通過利用干細(xì)胞的再生能力，這一前沿療法旨在修復(fù)受損的肝組織，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，從而恢復(fù)肝臟功能。多項(xiàng)臨床研究表明，干細(xì)胞療法能顯著改善肝硬化患者的肝功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，為這一難治性疾病提供了新的治療路徑。

肝硬化(liver cirrhosis，LC)是一種常見的慢性肝病，我國(guó)是全球肝硬化發(fā)病率、死亡率最高的國(guó)家。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肝硬化患者高達(dá)700萬人，每年新增的肝癌患者高達(dá)46萬人。

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導(dǎo)致正常肝細(xì)胞壞死和肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而造成肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和肝臟結(jié)構(gòu)破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進(jìn)行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

2020-2024年干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以干細(xì)胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。由于干細(xì)胞在體內(nèi)可通過分化為肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等途徑促進(jìn)肝損傷修復(fù)；因此，未來干細(xì)胞移植有望成為延長(zhǎng)肝硬化患者生存率的有效方法。

2020年干細(xì)胞治療肝硬化患者的臨床案例

2020年6月30日，遵義醫(yī)科大學(xué)發(fā)表了一篇關(guān)于‘人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的安全性及有效性研究’的臨床研究案例。^【1】

本次研究共納入乙型病毒性肝炎后失代償期肝硬化患者病例共87例。其中37例患者自愿選擇采取臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療作為實(shí)驗(yàn)組，剩余50例患者選擇采取普通內(nèi)科治療作為對(duì)照組。

研究表示，臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以有效改善失代償期肝硬化患者肝臟功能，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善凝血功能，提高血清白蛋白水平，減少腹水量，降低患者肝功能Child評(píng)分等級(jí)，且能延緩并逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展程度。同時(shí)經(jīng)移植后患者生活質(zhì)量評(píng)分較術(shù)前有明顯提高并且未發(fā)現(xiàn)與注射相關(guān)的不良反應(yīng)。

2020年7月10日，廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)乙肝相關(guān)肝衰竭和肝硬化長(zhǎng)期治療的增強(qiáng)治療效果’的臨床研究案例。^【2】

本次研究共59例患者符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

肝硬化組經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）治療后各時(shí)間點(diǎn)的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素（TBIL）均較基線時(shí)明顯降低。UCMSC治療4周后，接受UCMSCs延長(zhǎng)治療的患者TBIL下降幅度大于終止UCMSCs治療的患者。

研究結(jié)論表明，外周輸注UCMSCs對(duì)肝硬化患者有良好的治療效果；延長(zhǎng)療程可提高UCMSCs對(duì)終末期肝病，尤其是肝硬化患者的療效。

2021年干細(xì)胞治療肝硬化患者的臨床案例

2021年11月10日，湖北省黃岡市中心醫(yī)院聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院武漢市中心醫(yī)院在期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈肝內(nèi)移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究’的臨床研究案例。^【3】

研究發(fā)現(xiàn)，在治療24w末，研究組血清總膽紅素水平、血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原水平，顯著低于對(duì)照組。

血清白蛋白、血清前白蛋白水平、外周血CD3⁺和CD4⁺細(xì)胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值，顯著高于對(duì)照組。

研究組Child-Pugh評(píng)分為（7.8±1.7）分，顯著低于對(duì)照組，MELD評(píng)分為（14.3±2.8）分，顯著高于對(duì)照組。

臨床結(jié)果表明，采用自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈肝內(nèi)移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可有效改善肝功能，安全，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。 

2021年11月29日，王福生院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊雜志《國(guó)際肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪分析’的臨床研究成果。^【4】

本項(xiàng)前瞻性、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究納入了219名失代償性肝硬化患者，分為對(duì)照組 (n=111) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 治療組 (n=108)，所有患者均在 2010年10月至2017年10月期間接受了隨訪。

隨訪13至75個(gè)月，治療組總生存率明顯高于對(duì)照組。UC-MSC治療明顯改善肝功能，隨訪48周，血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、膽堿酯酶、總膽紅素水平明顯改善。UC-MSC組未見明顯副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

研究結(jié)論表明，UC-MSC療法不僅耐受性良好，還能顯著提高失代償性肝硬化患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，UC-MSC藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

2022年干細(xì)胞治療肝硬化患者的臨床案例

2022年3月20日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院在《中華肝病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體外周血干細(xì)胞回輸對(duì)失代償期肝硬化患者遠(yuǎn)期療效的影響研究’的臨床研究案例。^【5】

本次研究納入2005年8月至2012年2月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科完成自體外周血干細(xì)胞（PBSC）治療的失代償期肝硬化患者資料287例。

研究發(fā)現(xiàn)，PBSC組10年生存率高于對(duì)照組。膽堿酯酶、白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、Child-Turcotte-Pugh評(píng)分、終末期肝病模型評(píng)分等指標(biāo)在PBSC治療后3個(gè)月至1年內(nèi)逐漸恢復(fù)，經(jīng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，遠(yuǎn)期生存率穩(wěn)定在較理想水平。PBSC組肝細(xì)胞癌發(fā)病年齡晚于對(duì)照組。

結(jié)論：本項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)十余年的長(zhǎng)期觀察隨訪研究證實(shí)，PBSC治療可為失代償期肝硬化患者帶來長(zhǎng)期獲益，且具有良好的長(zhǎng)期安全性。

2022年8月22日，復(fù)旦大學(xué)上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科牽頭在期刊《實(shí)驗(yàn)治療醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘B超引導(dǎo)下自體骨髓細(xì)胞肝內(nèi)注射治療乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的療效觀察’的臨床研究案例。^【6】

本次研究共納入了108例失代償性肝硬化患者。分為常規(guī)藥物治療組（對(duì)照組，30例）、右大網(wǎng)膜靜脈輸注（ABMNCs）組（觀察組1，38例）和B超引導(dǎo)下肝臟注射ABMNCs組（觀察組2，40例）。

治療后觀察1、2組肝臟合成（凝血酶原時(shí)間、白蛋白、腹水）和分泌（總膽紅素）功能均較對(duì)照組明顯改善（P<0.01），骨髓造血功能也較對(duì)照組明顯改善，治療結(jié)束時(shí)觀察1組骨髓造血功能（白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白）較觀察2組明顯改善。

隨訪1年，觀察2組病死率為2.5%（1/40），明顯低于對(duì)照組20%（6/30）。B超引導(dǎo)下肝內(nèi)注射ABMNCs治療DLC療效明顯優(yōu)于常規(guī)藥物治療。

2023年干細(xì)胞治療肝硬化患者的臨床案例

2023年5月3日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘血小板與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系的初步臨床研究’的案例分析。^【7】

本研究共納入59例肝硬化患者。與短程臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組（≤4次）相比，長(zhǎng)程臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組（>4次）肝硬化患者整體呈升高趨勢(shì)，年輕肝硬化患者（<45歲）血小板水平明顯高于年齡較大肝硬化患者（≥45歲）。

2023年12月30日，中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院聯(lián)合中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志公開賽》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1)：劑量遞增、I期試驗(yàn)方案’的招募臨床試驗(yàn)方案。^【8】

本研究為一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增、單臂I期試驗(yàn)。將按照“3+3”規(guī)則，向每組患者（5.0×10⁷、1.0×10⁸、1.5×10⁸或2.0×10⁸細(xì)胞）注射預(yù)定劑量的UC-MSCs單次注射。

主要評(píng)估指標(biāo)包括不良事件發(fā)生率和從基線到第28天的終末期肝病模型 (MELD) 評(píng)分變化。次要評(píng)估指標(biāo)將在基線和每個(gè)隨訪點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

倫理與傳播： 本研究已獲中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2018-107-D-4）。研究完成后，研究結(jié)果將發(fā)表在同行評(píng)審期刊上。

試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)： NCT05227846。

2024年干細(xì)胞治療肝硬化患者的臨床案例

2024年6月，學(xué)術(shù)期刊《健康與醫(yī)學(xué)中的替代療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘干細(xì)胞療法治療肝硬化的有效性和安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析’的研究成果。^【9】

共檢索了1209 篇文章，從中選擇了10項(xiàng)研究用于分析干細(xì)胞移植（SCT）與肝硬化臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，干細(xì)胞移植治療肝硬化患者1個(gè)月后MELD評(píng)分和INR降低，3個(gè)月時(shí)Child-Pug評(píng)分降低，3個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)增加，1個(gè)月后ALB水平升高。

研究表明，干細(xì)胞移植治療可升高ALB水平，緩解MELD評(píng)分和INR，短期降低Chile-Pugh評(píng)分，增加血小板水平。它可能是肝硬化患者的潛在治療選擇。

2024年10月2日，黑龍江七臺(tái)河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效’的臨床研究案例。^【10】

選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水（難治性）患者64例。

研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于參照組（P<0.05）。治療后觀察組腹水深度等指標(biāo)優(yōu)于參照組,肝腎功能指標(biāo)優(yōu)于參照組，24h尿量多于參照組。

結(jié)論表示，自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效，加速腹水吸收，降低患者體質(zhì)量及腹圍值，保護(hù)肝腎功能，增加排尿量。

干細(xì)胞治療肝硬化臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月21日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究項(xiàng)目有76項(xiàng)，已完成的到達(dá)20項(xiàng)。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療肝硬化上前景廣闊，有望成為治療肝硬化的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在肝硬化領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝硬化的新聞資訊！

【1】黃海鑫.人臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的安全性及有效性研究[D].遵義醫(yī)科大學(xué),2020.DOI:10.27680/d.cnki.gzyyc.2020.000463.

【2】Jia Y, Shu X, Yang X, Sun H, Cao H, Cao H, Zhang K, Xu Q, Li G, Yang Y. Enhanced therapeutic effects of umbilical cord mesenchymal stem cells after prolonged treatment for HBV-related liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther. 2020 Jul 10;11(1):277. doi: 10.1186/s13287-020-01787-4. PMID: 32650827; PMCID: PMC7350639.

【3】王菁,畢寧,方亮,等.自體骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝動(dòng)脈肝內(nèi)移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(06):887-890.

【4】Shi, M., Li, YY., Xu, RN. et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int 15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

【5】Cui LN, Wang XF, Sun RQ, Deng J, Gao ZJ, Zhou XM, Guo CC, Jia G, Shang YL, Yang CM, Han Y. [Study of the effects of long-term outcomes of autologous peripheral blood stem cell reinfusion in patients with decompensated cirrhosis]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2022 Mar 20;30(3):279-284. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20220228-00091. PMID: 35462483.

【6】Li L, Si Y, Cheng M, Lang L, Li A, Liu B. Therapeutic effect of autologous bone marrow cells injected into the liver under the guidance of B?ultrasound in the treatment of HBV?related decompensated liver cirrhosis. Exp Ther Med. 2022 Aug 22;24(4):633. doi: 10.3892/etm.2022.11570. PMID: 36160909; PMCID: PMC9468850.

【7】Ka Zhang, Yifan Jia, Xin Shu, Xiaoan Yang, Haixia Sun, Hong Cao, Yongyu Mei, Canhui Xiao, Relationship Between Platelets and the Clinical Efficacy of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for HBV-Related Acute-on-Chronic Liver Failure and Liver Cirrhosis: A Preliminary Clinical Study, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 6, June 2023, Pages 325–333, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad023

【8】Wang Z, Li T, Zhang Z, Yuan M, Shi M, Wang FS, Linghu EQ, Shi L. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for the treatment of decompensated cirrhosis (MSC-DLC-1): a dose-escalation, phase I trial protocol. BMJ Open. 2023 Dec 30;13(12):e078362. doi: 10.1136/bmjopen-2023-078362. PMID: 38159943; PMCID: PMC10759077.

【9】Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Deng Q. Effectiveness and Safety of Stem Cell Therapy in Liver Cirrhosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Altern Ther Health Med. 2024 Jun;30(6):246-253. PMID: 37944965.

【10】Clinical Efficacy of Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the
Treatment of Patients with Refractory Cirrhotic Ascites Lianqing Li, Haibo Chen*, Hongfei Zhao, Jiping Zhu, Shaofeng Li Qitaihe People’s Hospital, Qitaihe 154600, Heilongjiang Province, China Oncology Treatment Discovery, 2024, Volume 2, Issue 3 http://ojs.bbwpublisher.com/index.php/OTD Online ISSN: 2981-8079

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