前言：近年來，干細胞治療為類風濕關節(jié)炎（RA）患者提供了新的希望。通過利用間充質干細胞等類型的干細胞，這種療法旨在調節(jié)免疫系統、減輕炎癥反應并促進受損關節(jié)的修復。臨床研究表明，干細胞治療能夠顯著緩解RA患者的關節(jié)疼痛和腫脹，改善關節(jié)功能和生活質量。隨著研究的不斷深入和技術的進步，干細胞療法正逐漸成為治療類風濕關節(jié)炎的有效手段之一，為患者帶來更加安全和持久的治療選擇。

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫疾病，即患者的免疫系統錯誤地將關節(jié)周圍組織識別為“非我族類”進行攻擊，造成關節(jié)炎癥、疼痛、腫脹和僵硬。

目前的治療手段不能根治類風濕性關節(jié)炎，治療的原則是防止關節(jié)破壞，保護關節(jié)功能，最大限度地提高患者的生活質量。

藥物治療主要有：

• 非甾體類藥物NSAIDs（抗炎、鎮(zhèn)痛），副作用是對消化系統、心血管毒性大；
• 甾體類藥物（激素），副作用是骨質疏松、易感染；
• 免疫抑制劑（細胞因子、補體抑制劑等），副作用對腎損害、免疫系統整體損害等。

至于手術治療，它的風險較高，可能包括感染、出血和手術后復發(fā)等副作用。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為這些年醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

2020年-2024年干細胞治療類風濕關節(jié)炎臨床研究進展

近年來，隨著干細胞研究的深入發(fā)展，干細胞療法備受矚目，成為科學家們攻克難治性疾病的新希望，它為人類揭示了疾病發(fā)生與進展的新視角，同時也開辟了一種前所未有的治療方法。在類風濕關節(jié)炎患者提供了更多的治療選擇。

2020年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2020年4月28日，伊朗托爾巴特海達里耶醫(yī)科大學在期刊《免疫學研究雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體骨髓間充質干細胞移植對難治性類風濕關節(jié)炎患者調節(jié)性T細胞的充分免疫調節(jié)作用’的臨床研究成果。^【1】

在本研究中，向13名難治性類風濕關節(jié)炎患者靜脈注射單劑量從骨髓分離的自體間充質干細胞（自體BM-MSC，1×10⁶/kg），并在干預后12個月內進行隨訪以評估免疫學因素。

結果顯示，外周血單核細胞(PBMCs)中叉頭框P3 (FOXP3) 的基因表達在第12個月顯著增加。我們發(fā)現從干預開始到結束，PBMCs中IL-10 和轉化生長因子-β 1 (TGF- β 1) 的培養(yǎng)上清液水平呈顯著上升趨勢。

結論：我們的數據可能反映自體骨髓間充質干細胞對難治性類風濕關節(jié)炎患者的調節(jié)性T細胞具有充分的免疫調節(jié)作用。

2020年7月10日，解放軍空軍第986醫(yī)院牽頭在期刊《Medicine?》上發(fā)表了一篇關于‘鹿茸肽和黃瓜肽聯合臍帶間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎’的臨床研究成果。^【2】

本次臨床研究將將119例患者分為對照組和治療組，兩組均給予甲氨蝶呤片、來氟米特、臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療，治療組加用LG，并在體外觀察LG對UC-MSC細胞分泌抗炎因子的影響。

• 治療后1年，治療組健康評估問卷、28關節(jié)疾病活動性評分、C反應蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均明顯降低。
• 體外實驗中，與對照組相比，治療組肝細胞生長因子（HGF）數量、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子誘導基因6蛋白（TSG6）的分泌均明顯增多。

結論：鹿瓜多肽（LG）聯合臍帶間充質干細胞可明顯提高類風濕關節(jié)炎患者的療效，同時LG可能具有降低炎性因子、調節(jié)免疫、改善微循環(huán)、有利于UC-MSCs的遷移和損傷組織的修復等作用。

2021年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2021年9月29日，墨西哥蒙特雷新萊昂自治大學在期刊《Clin Rheumatol》上發(fā)表了一篇關于‘難治性自身免疫性風濕病的無自體ATG造血干細胞移植：拉丁美洲隊列’的臨床研究成果。^【3】

本次研究納入8例患者接受了自體造血干細胞移植（HSCT）。診斷包括幼年特發(fā)性關節(jié)炎 （n=3）、系統性紅斑狼瘡（n=2）、系統性硬化癥 （n=2）和類風濕性關節(jié)炎 （n=1）。

從診斷到自體造血干細胞移植的隨訪中位時間為3年 （0.75-19）。5例（62.5%）患者達到完全緩解，3例（37.5%）患者達到部分緩解。移植相關死亡率為0%。6例（75%）患者在HSCT后表現出患者使用類固醇劑量減少，2例 （25%） 盡管復發(fā)，但感覺功能有所改善。

結論：研究表明HSCT是特定重度難治性自身免疫性風濕病患者的可行治療選擇，研究表明患者疾病管理和生活質量都有所改善并且移植后患者使用類固醇劑量減少。

2021年11月27日，印度沙爾達大學在國際期刊《世界生物化學雜志》上發(fā)表了一篇關于‘造血干細胞移植治療類風濕性關節(jié)炎效果’的系統評價和薈萃分析。^【4】

本次研究根據Cochrane和PRISMA指南，對PubMed、Scopus、EMBASE、Cochrane和Web of Science數據庫進行了詳細檢索，以確定截至2020年9月的相關文章。共納入了17項研究 （1項隨機對照試驗、11項前瞻性研究和5項回顧性研究），涉及233名患者進行分析。

造血干細胞移植在ACR標準的臨床分級中提供了顯著有益的總體改善 （Z=11.309，P<0.001）。但到24個月才開始緩解。納入的研究發(fā)現治療相關死亡率低于1%。在任何納入的研究中均未發(fā)現主要的藥物相關毒性。

結論：盡管現有文獻鼓勵在難治性病例中使用造血干細胞移植，從基線到2年有顯著改善類風濕關節(jié)炎患者癥狀，但將造血干細胞移植納入類風濕關節(jié)炎護理標準需要進一步探索。

2022年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2022年3月3日，美國干細胞研究基金會在行業(yè)期刊《干細胞研究》上發(fā)表了一篇關于‘自體脂肪來源的間充質干細胞在類風濕性關節(jié)炎患者中的安全性和有效性：I/IIa期、開放標簽、非隨機試驗’的臨床結果。^【5】

本研究是一項I/IIa期非隨機、開放標簽研究，納入了15例年齡在18-65歲之間的符合條件的類風濕關節(jié)炎患者。

研究發(fā)現與基線相比，第52周時S/TJC的ACR66/68評分顯示大效應量 （ES） 顯著改善。對于在其他時間點測量的ACR66/68評分，中到大ES也很明顯。在第4周觀察到小效應量的CRP水平存在差異，第52周時進一步改善。干預后，血液學、肝和腎功能水平基本保持不變。未發(fā)生急性或長期嚴重不良事件。

結論： 結果表明，單次靜脈內自體脂肪間充質干細胞給藥對改善活動性類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)功能是安全有效的。當前研究的數據支持探索脂肪間充質干細胞作為類風濕關節(jié)炎的治療干預。

2022年3月24日，北京協和醫(yī)院牽頭在期刊《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇關于‘間充質干細胞移植治療自身免疫性疾病（類風濕關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、強直性脊柱炎）的療效和安全性：隨機對照試驗的系統評價和薈萃分析’的研究成果。^【6】

共納入18個隨機對照試驗，涉及5種自身免疫性疾病，其中包括類風濕關節(jié)炎患者。

對于類風濕關節(jié)炎，目前的隨機對照試驗（RCT）認為干細胞移植可以降低疾病活動性，改善臨床癥狀（如DAS28），應答組中CD4+CD 25+Foxp3+Tregs比例升高，CD4+IL-17A+Th17細胞比例降低，類風濕關節(jié)炎臨床總有效率54%。

2023年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2023年7月27日，哥倫比亞細胞研究中心在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關于‘間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗’的系統評價和薈萃分析。^【7】

本次研究在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science和Open Grey數據庫中進行了文獻檢索，檢索時間從建庫到2022年10月28日。共三項隨機對照試驗 (RCT) 和一項非隨機對照試驗 (non-RCT)，包括358名類風濕關節(jié)炎患者符合我們的納入標準。

這項系統評價和薈萃分析表明，間充質干細胞療法具有良好的安全性，在類風濕關節(jié)炎患者中沒有發(fā)生危及生命的事件，并且有臨床療效。

2023年11月2日，都柏林圣三一大學牽頭在行業(yè)期刊《干細胞轉化醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘間充質/基質干細胞及其衍生的細胞外囊泡對類風濕關節(jié)炎的治療作用?’的研究成果。^【8】

本次研究評估了人類間充質干細胞（MSC）和間充質干細胞細胞外囊泡（MSC-EV）（來自幼稚或IFN-β引發(fā)的MSC）對類風濕關節(jié)炎患者CD4+T細胞的影響。收集了來自UCD圣文森特大學醫(yī)院風濕病科的類風濕關節(jié)炎患者的外周血和滑膜組織樣本。

本項研究證明了間充質干細胞及其衍生的細胞外囊泡在類風濕關節(jié)炎CD4+ T細胞中的免疫調節(jié)功能，而通過用IFN-β引發(fā)MSC可以進一步增強這種功能。此外，來自IFN-β引發(fā)的間充質干細胞細胞外囊泡能夠更有效地抑制類風濕關節(jié)炎的FLS遷移和類風濕關節(jié)炎的FLS相關表面標志物的表達，表明這些細胞外囊泡是治療類風濕關節(jié)炎的有效方法。

2024年干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床案例

2024年6月29日，中國醫(yī)學科學院牽頭在國際知名期刊《關節(jié)炎和風濕病研討會》上發(fā)表了一篇關于‘培養(yǎng)擴增間充質干細胞治療4種炎性關節(jié)炎的療效和安全性：36項隨機對照試驗的系統評價和薈萃分析’的研究成果。^【9】

本次研究檢索時間從建庫至2023年7月，進行文獻篩選和數據提取，采用RevMan 5.4軟件進行統計學分析。

最終納入了36項相關隨機對照試驗，涉及2,076名受試者。其中包括類風濕性關節(jié)炎 （RA）患者。

研究表明，間充質干細胞有可能緩解類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)疼痛并改善關節(jié)功能。此外，干細胞療法似乎相對安全，可被視為炎癥性關節(jié)炎的可行替代治療選擇。安全性評估表明干細胞治療不會增加不良事件的發(fā)生率。

2024年7月11日，長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院牽頭在期刊《J Res Med Sci》上發(fā)表了一篇關于‘與干擾素-γ聯合治療可能是提高間充質細胞治療類風濕關節(jié)炎療效的潛在策略’的網絡薈萃分析。^【10】

本次分析納入了8項研究，包括480名患者。結果顯示，與對照組相比，干細胞治療顯著降低了第二標準化平均差和3^RD月并顯著降低類風濕因子（RF）水平和6^th月。在網狀meta分析中，間充質干細胞聯合干擾素-γ（MSC_IFN）對增加美國風濕病學會標準（ACR）20、ACR50和DAS <3.2人群有顯著影響，對降低DAS有顯著影響，并長期降低RF水平。

結論：間充質干細胞可在短期內緩解類風濕關節(jié)炎患者的DAS，降低RF水平。間充質干細胞聯合干擾素-γ顯示出更明顯的效果，可顯著改善ACR20、ACR50和DAS<3.2的結果，降低DAS和RF水平。

干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究進展

截止2024年10月31日，國內萬方數據wanfangdata網站上搜索關于干細胞治療類風濕關節(jié)炎的相關文獻研究成果有300條。

結論

總而言之，研究表明，干細胞在治療類風濕關節(jié)炎上前景廣闊，有望成為治療類風濕關節(jié)炎的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在類風濕關節(jié)炎領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Ghoryani, Mohsen, Shariati-Sarabi, Zhaleh, Tavakkol-Afshari, Jalil, Mohammadi, Mojgan, The Sufficient Immunoregulatory Effect of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation on Regulatory T Cells in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis, Journal of Immunology Research, 2020, 3562753, 8 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/3562753

【2】Qi, Tao MD^a; Gao, Hongxiang MD^b; Dang, Yazheng MD^a; Huang, Shigao PhD^c,d,?; Peng, Minfei MD^e,?. Cervus and cucumis peptides combined umbilical cord mesenchymal stem cells therapy for rheumatoid arthritis. Medicine 99(28):p e21222, July 10, 2020. | DOI: 10.1097/MD.0000000000021222

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【9】Zeng L, Yang K, Yu G, Chen J, Long Z, Xiang W, Liu S, Zheng Y, Yan Y, Hao M, Sun L. Efficacy and safety of culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy in the treatment of 4 types of inflammatory arthritis: A systematic review and meta-analysis of 36 randomized controlled trials. Semin Arthritis Rheum. 2024 Oct;68:152498. doi: 10.1016/j.semarthrit.2024.152498. Epub 2024 Jun 29. PMID: 38970896.

【10】Nie DQ, Yan GX, Wang ZY, Yan X, Yu GM, Gao JL, Liu D, Li HB. Combination treatment with interferon-γ may be a potential strategy to improve the efficacy of cytotherapy for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. J Res Med Sci. 2024 Jul 11;29:29. doi: 10.4103/jrms.jrms_697_21. PMID: 39239074; PMCID: PMC11376714.

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