背景

據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 輸注可改善失代償性肝硬化 (DLC) 患者的肝功能；然而，藥物是否可以改善這些患者的預(yù)后尚不清楚。

王福生院士6年研究證實(shí)，干細(xì)胞治療可提高肝硬化患者長(zhǎng)期生存率

方法

這項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究納入了219名HBV相關(guān)DLC患者，分為對(duì)照組（n =111）和臍帶來源的 MSC（UC-MSC）治療組（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受隨訪。接受治療的患者接受3次間隔4周的UC-MSC輸注加僅用于對(duì)照組的常規(guī)治療?？偵媛屎蜔o(wú)HCC生存率被計(jì)算為主要終點(diǎn)，并且還評(píng)估了肝功能和與藥物相關(guān)的不良事件。

結(jié)果

隨訪13～75個(gè)月期間，治療組總生存率明顯高于對(duì)照組，治療組與對(duì)照組肝癌無(wú)事件生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在75個(gè)月的隨訪中觀察到。UC-MSC治療顯著改善肝功能，如48周隨訪期間血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平所示。在UC-MSC組中未觀察到明顯的副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

結(jié)論

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療不僅耐受性好，而且顯著提高了HBV相關(guān)DLC患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，UC-MSC藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

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在過去的十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞療法已成為治療終末期肝病的一種新型替代療法。動(dòng)物模型研究表明，輸注骨髓來源的MSC(BM-MSC) 可以改善肝纖維化和逆轉(zhuǎn)暴發(fā)性肝功能衰竭。在臨床環(huán)境中，多項(xiàng)研究表明，輸注自體BM-MSC可顯著改善肝硬化患者的肝功能。特別是，BM-MSC輸注已被證明對(duì)于治療肝衰竭是安全可行的。

最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療在改善酒精性肝硬化患者的組織學(xué)纖維化和肝功能方面是安全的。

迄今為止，很少有研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化患者的有效性，研究結(jié)果大多基于12個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)。最近一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究證明了自體外周血干細(xì)胞治療肝硬化的療效。我們之前的臨床試驗(yàn)表明，UC-MSC治療在72周的隨訪期間改善了失代償期肝硬化患者和ACLF患者的肝功能；然而，UC-MSC治療對(duì)這些患者的長(zhǎng)期效果仍不確定。

為了解決這些問題，中國(guó)科學(xué)院院士王福生，早在多年前就開始布局干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究，歷時(shí)6年的研究成果顯示，臍帶干細(xì)胞對(duì)肝硬化的治療療效顯著，可減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

該研究結(jié)果有望為UC-MSC作為治療HBV相關(guān)失代償期肝硬化和可能的其他終末期肝病患者的新治療策略奠定基礎(chǔ)。

研究設(shè)計(jì)和參與者

這是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽和隨機(jī)對(duì)照研究，在ClinicalTrial.gov注冊(cè)（編號(hào)NCT01220492），并由中國(guó)衛(wèi)生總署授權(quán)。中國(guó)科學(xué)院院士王福生在中國(guó)北方的一家單中心北京302醫(yī)院開展了這項(xiàng)研究。

方法：這項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究招募了219名HBV相關(guān)DLC患者，他們分為對(duì)照組（n=111）和臍帶源性MSC（UC-MSC）治療組（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受隨訪檢查。接受治療的患者接受3次UC-MSC輸注，間隔4周加常規(guī)治療，僅用于對(duì)照組。計(jì)算總生存率和無(wú)HCC生存率作為主要終點(diǎn)，還評(píng)估了與藥物相關(guān)的肝功能和不良事件。

UC-MSC治療組患者接受UC-MSC治療加常規(guī)治療。UC-MSC療法在第四代以約0.5×106/kg體重UC-MSC的劑量給藥，將其懸浮在鹽水中并以4周的間隔靜脈內(nèi)輸注3次（圖1）。UC-MSC治療組患者在UC-MSC治療后觀察6h后出院。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)長(zhǎng)期生存的影響

在75個(gè)月的隨訪中，UC-MSC治療組和對(duì)照組的總生存率沒有顯著差異（圖3a）。在使用Landmark分析時(shí)，在13至75個(gè)月的隨訪期間，UC-MSC治療組的總生存率顯著高于對(duì)照組（圖3b），盡管在第一個(gè)13個(gè)月的隨訪中，UC-MSC治療組和對(duì)照組的總生存率沒有顯著差異。這些結(jié)果表明，雖然UC-MSC治療可以顯著提高失代償期肝硬化患者的存活率，但UC-MSC治療相對(duì)于常規(guī)藥物治療的優(yōu)勢(shì)可能僅在UC-MSC輸注后約13個(gè)月后才會(huì)顯現(xiàn)。

aUC-MSC治療組和對(duì)照組的無(wú)病生存率。b比較隨訪13個(gè)月前和 13 個(gè)月后（最長(zhǎng) 75 個(gè)月）生存率的標(biāo)志性分析

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植輸注對(duì)肝功能的影響

為了研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)肝功能的影響，在首次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注或常規(guī)藥物治療后48周內(nèi)監(jiān)測(cè)ALB、PTA、CHE和TBIL的血清水平。在48周的隨訪期間，兩組的ALB水平與基線相比都有所增加，但在24周和48周的時(shí)間點(diǎn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的ALB水平顯著升高（圖4a ）。在48周的隨訪中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的PTA水平較基線組和對(duì)照組顯著增加（圖4 ）乙）。

令人驚訝的是，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的CHE基線水平明顯低于對(duì)照組，TBIL水平明顯高于對(duì)照組。UC-MSC輸注后48周隨訪，與基線水平相比，CHE水平明顯升高，TBIL水平明顯下降；然而，與對(duì)照組相比沒有顯著差異（圖4c，d）。這些數(shù)據(jù)表明，UC-MSC治療可以減輕肝臟炎癥，明顯改善肝功能。

a血清白蛋白，b凝血酶原活性，c膽堿酯酶，d總膽紅素。*p<0.05, **p<0.01 與基線值相比；^##?與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組相比，p<0.01

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植輸注的副作用和安全性

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組所有患者均能很好地耐受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療。7名患者在輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞后2-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫37-38°C），但在 12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，無(wú)需任何額外治療。未發(fā)現(xiàn)其他短期臨床不良反應(yīng)，包括過敏、皮疹或感染。長(zhǎng)期安全性是對(duì)這些患者進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的一個(gè)主要問題。

因此，我們?cè)谑状文殠чg充質(zhì)干細(xì)胞輸注后75個(gè)月的隨訪期間監(jiān)測(cè)了長(zhǎng)期不良事件，例如HCC事件。在75個(gè)月的隨訪中，對(duì)照組和MSC治療組的HCC累積發(fā)生率分別為20.7%（23/111）和12.0%（13/108）。然而，p=0.104）（圖5a）。

有趣的是，在隨訪的前8個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組的HCC無(wú)病生存率似乎高于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，但在8至75個(gè)月期間，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的無(wú)病生存率更高。然而，地標(biāo)分析未顯示8個(gè)月內(nèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對(duì)照組之間的HCC無(wú)病生存率有任何顯著差異或8和75個(gè)月（圖5乙）。這些結(jié)果表明，就失代償期肝硬化患者的長(zhǎng)期安全性而言，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療并未比傳統(tǒng)治療帶來更高的風(fēng)險(xiǎn)。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對(duì)照組的HCC無(wú)事件發(fā)生率。b比較8個(gè)月前和8-75個(gè)月隨訪期間的生存率的標(biāo)志性分析

結(jié)果：13～75個(gè)月隨訪檢查期間，治療組總生存率明顯高于對(duì)照組，而治療組與對(duì)照組的肝細(xì)胞癌無(wú)事件生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在75個(gè)月的隨訪中觀察到。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著改善了肝功能，如48周隨訪期間血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平所示。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組中未觀察到明顯的副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化不僅耐受性好，而且顯著提高了HBV相關(guān)DLC患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞藥物可能會(huì)為該疾病提供一種新的治療方法。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全、可耐受，可提高HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者的生存率，有望在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用，成為治療HBV相關(guān)的新型治療策略。

參考資料：Shi, M., Li, YY., Xu, RN.?et al.?Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial.?Hepatol Int?15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

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