前言：近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，干細(xì)胞療法在卵巢早衰治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善激素水平以及修復(fù)卵巢組織等方面表現(xiàn)尤為突出，成為卵巢早衰治療研究的重要方向。2024年見(jiàn)證了多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為卵巢早衰患者帶來(lái)了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療卵巢早衰所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的，40歲之前的閉經(jīng)現(xiàn)象。它在臨床上并不少見(jiàn)，通常伴有不孕和低雌激素。

由于雌激素水平低下的緣故，卵巢早衰患者通常都會(huì)出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、心情煩躁、月經(jīng)失調(diào)、性欲減退等相關(guān)癥狀。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：卵巢早衰體征和癥狀是什么？及其治療方法

這種疾病成因復(fù)雜，涉及心理、遺傳、免疫、酶代謝、感染、環(huán)境及醫(yī)源性因素等方面。除此之外，大多數(shù)卵巢早衰的病因還具有特發(fā)性，發(fā)病機(jī)制尚不明確，傳統(tǒng)治療方法基本無(wú)效。

近年來(lái)，干細(xì)胞療法在治療卵巢早衰方面顯示出巨大潛力。干細(xì)胞療法通過(guò)促進(jìn)受損卵巢組織的修復(fù)和再生，有助于緩解更年期癥狀、改善卵巢功能、提高患者的生活質(zhì)量。為卵巢早衰患者提供了新治愈希望。以下是2024年干細(xì)胞治療卵巢早衰的最新研究進(jìn)展：

2024年干細(xì)胞治療卵巢早衰最新研究進(jìn)展匯總

2024年3月4日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院在期刊《中國(guó)組織工程研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制》的研究報(bào)告。^[1]

本次研究以“間充質(zhì)干細(xì)胞，卵巢早衰”及“mesenchymal stem cells,premature ovarian failure”分別作為中、英文關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，最終納入符合要求的72篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

• 研究表明，目前常用于治療卵巢早衰的間充質(zhì)干細(xì)胞種類有7類，分別為：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞、羊水間充質(zhì)干細(xì)胞以及脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。
• 涉及作用機(jī)制主要包括：抑制凋亡促進(jìn)增殖、抗炎及抑制氧化應(yīng)激、歸巢、促血管生成、抗纖維化、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、自噬及改善微環(huán)境。

細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)各種機(jī)制對(duì)卵巢早衰有較好的干預(yù)效果，一定程度上延緩了卵巢早衰的進(jìn)展。如果將來(lái)能成功運(yùn)用于臨床，能夠很大程度上緩解患者來(lái)自心理及生理上的痛苦。

2024年7月17日，美國(guó)和巴基斯坦的研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了題為《薈萃分析強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞治療卵巢早衰的潛力》的綜述報(bào)告。結(jié)果表明，使用干細(xì)胞恢復(fù)卵巢功能對(duì)治療卵巢早衰安全有效。^[2]

這項(xiàng)研究團(tuán)隊(duì)，針對(duì)人類卵巢早衰(POF)干細(xì)胞治療的相關(guān)研究進(jìn)行了全面的系統(tǒng)性搜索，以查找有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括PubMed、 ScienceDirect 、ClinicalTrials.gov以及Cochrane進(jìn)行了系統(tǒng)搜索，搜索時(shí)間截至2023年6月。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索共確定了900項(xiàng)研究。

結(jié)果顯示：

• 干細(xì)胞移植后卵巢重量、E2 水平、FSH 水平、卵泡計(jì)數(shù)和妊娠次數(shù)均呈積極結(jié)果。這些結(jié)果表明干細(xì)胞在POF治療中具有良好的治療效果。
• 分析表明，干細(xì)胞移植可顯著改善POF患者的卵巢功能，恢復(fù)生育能力、增加卵巢重量、使血清性激素水平（E2 和 FSH）正?；约霸黾尤焉锎螖?shù)。
• 在POF中觀察到的干細(xì)胞治療益處可歸因于干細(xì)胞的歸巢、分化和旁分泌功能。干細(xì)胞修復(fù)POF中受損卵巢功能的機(jī)制包括分化為卵巢組織樣細(xì)胞、分泌血管生成生長(zhǎng)因子和減輕化療引起的炎癥，這些機(jī)制為干細(xì)胞療法在增強(qiáng)POF患者卵巢功能方面具有潛在優(yōu)勢(shì)提供了充分的證據(jù)。

研究表明，各種病例報(bào)告提供的證據(jù)表明干細(xì)胞療法可能是治療卵巢早衰 (POF) 患者的可行選擇。研究報(bào)告的積極結(jié)果，例如激素水平的改善、月經(jīng)的恢復(fù)以及干細(xì)胞移植后成功的妊娠結(jié)果，支持了細(xì)胞療法作為卵巢早衰治療選擇的潛力。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：5項(xiàng)研究證實(shí)：干細(xì)胞治療卵巢早衰后激素水平恢復(fù)、月經(jīng)恢復(fù)、懷孕次數(shù)均呈積極結(jié)果

2024年7月30日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院國(guó)際和平婦幼保健院在國(guó)際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于《卵巢動(dòng)脈同種異體人羊膜上皮細(xì)胞移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性》的一項(xiàng)單組1期臨床試驗(yàn)。證實(shí)了通過(guò)卵巢動(dòng)脈進(jìn)行人羊膜上皮細(xì)胞，是卵巢功能下降患者的潛在新治療途徑，并且安全、耐受性良好。^[3]

人羊膜上皮細(xì)胞（hAECs）是一種具有多能干性的干細(xì)胞類型，它們來(lái)自胎盤的羊膜組織。

本次研究共有35名患者通過(guò)卵巢動(dòng)脈接受了6×10⁷個(gè)人類羊膜上皮細(xì)胞（hAEC），并于2020年12月30日至 2022年1月31日完成了為期5個(gè)月的隨訪。

所有參與者的hAECT手術(shù)均成功實(shí)施，（圖1）所示的典型血管造影圖像證實(shí)了這一點(diǎn)。平均手術(shù)持續(xù)時(shí)間為53.4分鐘。絕大多數(shù)（94.29% (33/35)）的患者在hAECT后24小時(shí)內(nèi)出院。

在hAEC治療后的不同時(shí)間間隔進(jìn)行隨訪評(píng)估，包括治療后一個(gè)月（V-1）、三個(gè)月（V-2）和五個(gè)月（V-3）。

• 在接受hAECT的患者中，35名患者中有13名（37.14%）至少經(jīng)歷過(guò)一次自發(fā)性月經(jīng)出血，7 名患者（20.00%）報(bào)告在hAECT后出現(xiàn)了一次以上的規(guī)律月經(jīng)出血。值得注意的是，hAECT使月經(jīng)出血恢復(fù)情況顯著改善。
• hAECs移植（hAECT）后，在5個(gè)月的隨訪期間，所有患者的子宮內(nèi)膜厚度、左側(cè)卵巢體積、性激素[促卵泡激素（FSH）和雌二醇（E2）]和MENQOL評(píng)分均有顯著改善。（圖2）
• 在該反應(yīng)組中，與hAECT前相比，hAECT一個(gè)月后，子宮內(nèi)膜厚度、左卵巢體積、FSH、E2、抗苗勒氏管激素 (AMH) 水平和MENQOL評(píng)分均有顯著改善。

綜上所述，卵巢動(dòng)脈移植治療人類羊膜上皮細(xì)胞安全、耐受性良好，可暫時(shí)改善卵巢早衰患者的子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小、激素水平和更年期癥狀。有必要對(duì)人類羊膜上皮細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)行更長(zhǎng)的隨訪期和更大的樣本量。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：生殖指標(biāo)顯著改善！干細(xì)胞療法幫助卵巢早衰患者“奪回”生育能力！

2024年8月26日，伊朗德黑蘭Shahid Beheshti大學(xué)產(chǎn)科在期刊《JBRA Assist Reprod》上發(fā)表了一篇關(guān)于《外周血中非常小的干細(xì)胞治療卵巢早衰治療效果評(píng)價(jià)》的一項(xiàng)初步臨床研究。^[4]

目前的研究是一項(xiàng)針對(duì)40歲以下患有卵巢早衰的女性進(jìn)行的試點(diǎn)研究。

研究顯示：

• 基線時(shí)FSH的平均血清水平為45.0（12.1）mIU/mL，并在研究期間持續(xù)下降，并在第 4 個(gè)月達(dá)到33.2（12.4）mIU/mL。
• 干預(yù)前平均AMH水平為0.10ng/mL，第2個(gè)月增加到0.13ng/mL，第4個(gè)月增加到0.15ng/mL。
• 基線時(shí)E2水平平均為85.7（23.6）pg/ml，而平均E2水平在第四個(gè)月降至77.2（25.6）pg/ml。
• 基線時(shí)AFC的平均數(shù)量為2.0（0.8）。觀察到第二個(gè)月逐漸增加 （平均 AFC=2.2），四個(gè)月后增加到 3.1 （1.8），因?yàn)槲覀兊难芯繀⑴c者觀察到最高的月經(jīng)恢復(fù)和懷孕率。

結(jié)論：干細(xì)胞可顯著改善卵巢早衰女性的激素分泌。植入MSCs的卵巢早衰女性能夠使AMH和AFC的增加，同時(shí)降低血清E2和FSH水平。MSC還可能導(dǎo)致POF女性的月經(jīng)恢復(fù)和懷孕。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用機(jī)制

1. 細(xì)胞替代與卵泡再生

• 分化為生殖細(xì)胞：干細(xì)胞具有多向分化的潛能，理論上可以在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境中分化成類似卵母細(xì)胞的細(xì)胞或支持細(xì)胞（如顆粒細(xì)胞），從而補(bǔ)充因POI而減少或消失的卵泡儲(chǔ)備。
• 激活休眠卵泡：研究表明，某些類型的干細(xì)胞能夠通過(guò)釋放特定因子來(lái)激活休眠的原始卵泡，促進(jìn)它們進(jìn)入生長(zhǎng)階段，進(jìn)而增加排卵的可能性。

2. 改善激素水平

• 恢復(fù)性腺功能：通過(guò)分化為功能性細(xì)胞或刺激現(xiàn)有細(xì)胞活性，干細(xì)胞有助于恢復(fù)正常卵巢激素的分泌，特別是雌激素和孕激素，這對(duì)于維持女性生殖健康至關(guān)重要。
• 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：干細(xì)胞可以調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，幫助調(diào)整體內(nèi)激素平衡，減輕由POI引起的癥狀，如潮熱、骨質(zhì)疏松等。

3. 免疫調(diào)節(jié)作用

• 抑制自身免疫反應(yīng)：部分POI病例與自身免疫有關(guān)，干細(xì)胞具備強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠下調(diào)過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)，減少對(duì)卵巢組織的攻擊，保護(hù)剩余的正常細(xì)胞免受進(jìn)一步損害。
• 抗炎效應(yīng)：干細(xì)胞還能通過(guò)分泌抗炎分子，減輕卵巢內(nèi)的炎癥狀態(tài)，創(chuàng)造有利于組織修復(fù)的環(huán)境。

4. 組織修復(fù)與血管生成

• 直接修復(fù)損傷：干細(xì)胞可以直接參與卵巢上皮細(xì)胞和其他結(jié)構(gòu)成分的再生，增強(qiáng)卵巢的物理完整性和功能完整性。
• 促進(jìn)血管新生：通過(guò)分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，干細(xì)胞能夠誘導(dǎo)新血管形成，改善卵巢的血液供應(yīng)，確保營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的有效輸送，支持組織的健康與活力。

5. 旁分泌效應(yīng)

• 分泌生物活性分子：干細(xì)胞不僅可以通過(guò)直接接觸發(fā)揮作用，還可以通過(guò)旁分泌途徑釋放一系列生物活性分子，包括但不限于細(xì)胞因子、趨化因子、miRNA等。這些分子能夠影響周圍細(xì)胞的行為，促進(jìn)其存活、增殖及分化，同時(shí)還能激活自噬等細(xì)胞內(nèi)保護(hù)機(jī)制，對(duì)抗細(xì)胞凋亡。

6. 外泌體介導(dǎo)的作用

• 傳遞信號(hào)分子：干細(xì)胞衍生的外泌體（Exosomes）含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA和miRNA等多種生物分子，能夠在細(xì)胞間傳遞信息，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能。例如，外泌體中的miRNA可以調(diào)控基因表達(dá)，影響細(xì)胞周期、凋亡等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，從而促進(jìn)卵巢組織的修復(fù)和再生。

結(jié)論

2024年的干細(xì)胞治療卵巢早衰領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景?？茖W(xué)家們正在不斷努力克服現(xiàn)有障礙，推動(dòng)這一前沿科技從實(shí)驗(yàn)室走向臨床實(shí)踐，最終為卵巢早衰女性帶來(lái)福音。未來(lái)，隨著更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法有望成為治療卵巢早衰的標(biāo)準(zhǔn)選項(xiàng)之一。

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參考資料：

[1]劉艷艷,馬園園,黃向華,等.不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究,2025,29(13):2764-2773.

[2]Amna Umer, Khalil Ahmad, Nasar Khan, David Lawrence Greene, Sabiha Shamim, Umm E. Habiba,
Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure,
Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 478-488,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001.

[3]Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trialWeng, Lichun et al.eClinicalMedicine, Volume 74, 102744

[4]Saharkhiz N, Hajizadeh N, Alkhafaji JS, Mohammadi MH. Evaluation of the therapeutic effect of very small stem cells from peripheral blood on the treatment of Premature Ovarian Failure: A pilot study. JBRA Assist Reprod. 2024 Aug 26;28(3):424-429. doi: 10.5935/1518-0557.20240021. PMID: 38640352; PMCID: PMC11349254.

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