肝臟疾病譜系與影響：慢性肝病涵蓋肝炎、肝纖維化、肝硬化及終末期肝病（ESLD，包括失代償性肝硬化/DLC、肝衰竭/LF、肝癌/HCC），全球患者達15億，年死亡200萬人。中國占全球肝硬化死亡的11%（約3億患者），其中肝硬化進展為肝衰竭的比例達35%，90天內(nèi)死亡率高達58%。

肝移植的局限性：目前，原位肝移植（OLT）是ESLD唯一有效療法，但供體嚴(yán)重短缺（全球供需比＜1:10），無法滿足臨床需求。

干細胞療法的替代價值：基于干細胞的療法（如間充質(zhì)干細胞）通過減輕肝臟炎癥、促進肝細胞再生及改善肝功能指標(biāo)（如降低MELD評分），成為填補肝移植空缺的潛力策略，已在多項臨床試驗中驗證其安全性及初步療效。

解放軍第五醫(yī)學(xué)中心：干細胞治療肝病（肝硬化、肝衰竭）的當(dāng)前臨床進展和未來目標(biāo)

近日，解放軍301醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染科在國際權(quán)威期刊雜志《Hepatology International》上發(fā)表了一項“干細胞治療肝?。寒?dāng)前臨床進展與未來目標(biāo)”的文獻綜述[1]。

綜述表明：截至2025年3月31日，已有110多項研究干細胞療法治療慢性肝病的臨床試驗注冊，主要處于I期和II期階段。主要的細胞來源是臍帶、骨髓或脂肪組織中提取的間充質(zhì)干細胞。干細胞療法在治療肝病方面具有良好的安全性。同時，新出現(xiàn)的證據(jù)也凸顯了干細胞療法在提高患者存活率和促進肝功能恢復(fù)方面的初步療效。

目前治療肝病的細胞類型有哪些？間充質(zhì)干細胞為何最具有潛力？

干細胞具有自我更新、高增殖能力和多向分化潛能等特點。目前正在臨床試驗中研究的干細胞類型主要包括間充質(zhì)干細胞 (MSC)、造血干細胞 (HSC)、胚胎干細胞 (ESC) 和誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 等，這些細胞均已在臨床前和臨床試驗中顯示出初步治療效果 。

間充質(zhì)干細胞兩大機制成為治療肝病的首選細胞來源

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝病的核心機制可系統(tǒng)歸納為以下兩方面：

1、免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)的肝損傷修復(fù)

抗氧化與抗纖維化作用：MSCs通過分泌免疫調(diào)節(jié)因子（如IL-10、TGF-β、前列腺素E2等）調(diào)控肝臟微環(huán)境：

• →抑制過度炎癥：降低促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放，減輕肝細胞氧化應(yīng)激損傷；
• →阻斷纖維化進程：抑制肝星狀細胞（HSCs）活化，減少膠原沉積（如I/III型膠原），延緩肝硬化發(fā)展；
• →調(diào)節(jié)免疫細胞平衡：促進巨噬細胞向抗炎M2型極化，增加調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）比例。

臨床關(guān)聯(lián)性：此機制對免疫相關(guān)肝?。ㄈ缱陨砻庖咝愿窝住⑺幬镄愿螕p傷）尤為關(guān)鍵，可快速緩解急性肝損傷。

2、分化潛能驅(qū)動的肝臟再生

直接細胞替代：MSCs在肝損傷微環(huán)境誘導(dǎo)下：

• →分化為肝細胞樣細胞（Hepatic-like cells）：表達肝特異性標(biāo)志物（如白蛋白、CK18）
• →重建肝實質(zhì)結(jié)構(gòu)：替代凋亡/壞死肝細胞，恢復(fù)代謝與合成功能（如凝血因子生成）

旁分泌支持再生：分泌多種再生因子：

• → 肝細胞生長因子（HGF）：刺激肝細胞增殖
• → 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：促進血管新生，改善缺血區(qū)域血供
• → 外泌體遞送miRNA：調(diào)控細胞周期相關(guān)基因（如Cyclin D1）

為了探究干細胞治療慢性肝病的臨床試驗現(xiàn)狀，我們在PubMed、Web of Science、Google Scholar和ClinicalTrials.gov（https://www.clinicaltrials.gov/）等數(shù)據(jù)庫中，使用關(guān)鍵詞（例如（“l(fā)iver disease/exp”或“hepatic disease”或“l(fā)iver disorder”）和（“stem cell”）檢索了相關(guān)研究。

本綜述旨在概述干細胞治療慢性肝病的臨床試驗進展，探索新的治療方法，并討論這一快速發(fā)展領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和未來前景。

全球干細胞治療肝病的臨床進展

1.干細胞治療肝硬化臨床試驗概況

截至2025年3月31日，全球基于干細胞的慢性肝病干預(yù)臨床研究領(lǐng)域已取得顯著進展，共注冊了112項涉及不同來源干細胞療法的慢性肝病臨床試驗。

• 干細胞治療肝?。?021-2024年臨床研究進展回顧

其中，全球在ClinicalTrials.gov注冊的肝硬化干細胞試驗約80項，其中中國占比51%（41項），其次是美國和韓國（圖1），主導(dǎo)研究進展。

圖1：干細胞發(fā)展中的里程碑事件和相關(guān)關(guān)鍵點

試驗分期以早期階段為主：Ⅰ期31項、Ⅰ/Ⅱ期16項、Ⅱ期14項，合計占76%。

• 從實驗室到臨床：2025年干細胞治療肝硬化的最新臨床進展（截至5月）

細胞類型選擇明確傾向間充質(zhì)干細胞（MSC），其中臍帶來源（UC-MSC）32項、骨髓來源（BM-MSC）27項、脂肪來源（ADSC）13項，反映其免疫調(diào)節(jié)與抗纖維化機制在肝臟再生中的核心地位（圖2）。

試驗狀態(tài)顯示：29%已完成（23項），20%進行中（16項），近半數(shù)（47.5%）狀態(tài)未更新。

2.干細胞治療肝衰竭的發(fā)展與挑戰(zhàn)

肝衰竭領(lǐng)域注冊試驗共34項，中國以23項（67.7%）領(lǐng)先。研究階段集中在Ⅰ/Ⅱ期（50%，17項），細胞類型仍以MSC為主（70.6%，24項），造血干細胞（HSC）占11.8%。值得注意的是，完成率較低（僅6項），且存在4項撤回、2項終止，15項狀態(tài)未知，凸顯長期隨訪與標(biāo)準(zhǔn)化方案的缺口。

• 2025年1-5月干細胞治療肝衰竭的臨床最新進展匯總

2025年最新臨床證據(jù)表明，異體MSC經(jīng)深靜脈單次輸注可顯著提升生存率（風(fēng)險比HR=0.487），并降低MELD評分（24周改善4.12分），但歸巢效率低等問題仍需優(yōu)化。圖3顯示了肝功能衰竭干細胞治療的國家分布、試驗狀態(tài)、細胞類型和臨床試驗階段。

3.整體趨勢與政策驅(qū)動

全球肝病干細胞治療聚焦MSC的臨床轉(zhuǎn)化，中國憑借政策支持成為核心力量。2025年國家衛(wèi)健委將“干細胞研究與器官修復(fù)”納入國家重點研發(fā)計劃，優(yōu)先推動肝病等慢性病的干細胞精準(zhǔn)適應(yīng)癥開發(fā)及標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程。

同時，國內(nèi)藥監(jiān)局已默示許可8款MSC肝病新藥臨床試驗（占干細胞藥物總數(shù)的12%），其中6款直接針對肝衰竭，加速從實驗向臨床規(guī)范應(yīng)用的跨越。

全球干細胞治療肝硬化的臨床進展

近十余年來，肝硬化干細胞治療的臨床試驗主要集中于I期、II期研究，旨在評估干細胞治療，特別是失代償期肝硬化的安全性和有效性，并制定優(yōu)化的臨床方案。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝硬化的安全性和有效性

多源MSCs的安全性與核心機制：臍帶（UC）、骨髓（BM）及脂肪來源的MSCs治療肝硬化均表現(xiàn)出良好的安全性和初步療效。

其核心機制包括：

• 直接分化：轉(zhuǎn)化為功能性肝細胞，修復(fù)損傷組織；
• 旁分泌效應(yīng)：分泌TGF-β3、HGF等因子，顯著降低促炎因子（如TNF-α、IL-6），抑制肝星狀細胞活化，減少膠原沉積，同時發(fā)揮抗炎、抗凋亡作用，促進肝再生與微環(huán)境重塑。

UC-MSCs的安全性臨床驗證：2013年Wang等人的臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的初步研究證實：7例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者接受3次UC-MSCs靜脈輸注（間隔4周），48周隨訪期內(nèi)未報告明顯副作用。該結(jié)果首次在PBC群體中系統(tǒng)性驗證了UC-MSCs的短期安全性。

BM-MSCs的抗纖維化與功能改善：2016年，一項自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療酒精性肝硬化：2期臨床試驗顯示：

• 安全性：肝動脈注射自體BM-MSCs后，僅1例出現(xiàn)短暫發(fā)熱，不良事件率與對照組無差異；
• 有效性：肝組織膠原比例面積顯著降低（抗纖維化），且Child-Pugh評分明顯改善（肝功能恢復(fù)）。

難治性PBC的生化與生活質(zhì)量提升：2014年，一項異基因骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療UDCA耐藥型原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究表明：

• 血清指標(biāo)顯著下降：ALT、AST、γ-GT及IgM水平；
• 生活質(zhì)量改善：PBC-40量表評分提升，提示癥狀緩解與功能恢復(fù)。

UC-MSCs的長期生存獲益：2021年，一項間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析（n=219，隨訪13-75個月）證實：

• 生存率顯著提升：UC-MSCs治療組總生存率較對照組提高（HR=3.68）；

該結(jié)果首次為MSCs延緩終末期肝病進展提供了長期循證支持。

小結(jié)：現(xiàn)有證據(jù)表明，UC/BM-MSCs通過抗纖維化、促再生及免疫調(diào)節(jié)機制安全改善肝硬化，且長期生存獲益明確。未來需擴大III期RCT樣本量，優(yōu)化細胞遞送策略（如靶向歸巢技術(shù)），并探索聯(lián)合療法以提升療效持久性。

新興方法和未來方向

在研究使用MSCs、肝細胞樣細胞 (HLCs) 和造血祖細胞 (HPCs) 治療慢性肝病的臨床試驗中，干細胞已顯示出良好的肝臟再生潛力。例如，兩名接受人胎兒膽管樹干細胞移植的晚期肝硬化患者在6個月的隨訪期內(nèi)，白蛋白值和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR) 均有所改善，且無需輸注白蛋白。

盡管取得了這些令人鼓舞的結(jié)果，但大多數(shù)干細胞療法仍處于臨床前或早期臨床試驗（I/II 期）階段。表1總結(jié)了部分試驗的詳細方案和結(jié)果 。

在干細胞療法成為肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之前，還需要進一步開展工作，建立明確的安全性和有效性數(shù)據(jù)，制定標(biāo)準(zhǔn)化的臨床方案，并實施嚴(yán)格的科學(xué)監(jiān)督。

干細胞治療肝衰竭的臨床進展

在臨床試驗中，各種類型的干細胞（包括MSCs、G-CSF動員的HSC 等）已被探索用于治療慢性LF和慢加急性肝衰竭 (ACLF)。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝衰竭的安全性和有效性

MSCs因其來源廣泛、免疫原性低以及優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)能力而被廣泛應(yīng)用于臨床。一些研究表明，MSCs在組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。

高志良等對110例乙型肝炎相關(guān)ACLF患者進行了一項開放標(biāo)簽、非盲隨機對照臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)，在24周隨訪中，MSC組患者的生存率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（73.2%vs55.6%）。

此外，患者血清總膽紅素水平（198.55±223.41vs313.78±233.77）和終末期肝病評分（4.72±9.61vs9.39±7.68）等臨床指標(biāo)也顯著降低。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，MSC組嚴(yán)重感染發(fā)生率更低（16.1%vs33.3%），因多器官衰竭和嚴(yán)重感染導(dǎo)致的死亡率也更低（17.9%vs37.0%）。

薛榮等對470例ACLF患者進行的薈萃分析顯示，MSC治療可減輕肝損傷、改善肝功能，膽紅素和白蛋白水平顯著降低是其表現(xiàn)，此外，MSC治療還可提高ACLF患者的1至6個月生存率。

我們團隊此前開展了一項開放標(biāo)簽對照研究，納入了43例慢性肝衰竭（ACLF）患者，結(jié)果表明UC-MSCs治療對合并乙型肝炎（HBV）感染的ACLF患者安全有效。與安慰劑對照組相比，UC-MSCs輸注組在72周的隨訪中顯著降低了死亡率（20.8%vs47.4%）。此外，UC-MSCs治療還改善了患者最終肝?。∕ELD）評分，增強了肝功能，并減輕了肝損傷。本研究的詳細方案如表2所示。

新興方法和未來方向

盡管胚胎干細胞具有多能性，但由于倫理方面的考慮，其臨床應(yīng)用仍然受到限制。通過重編程體細胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 提供了一種替代方案，并已顯示出良好的治療效果，尤其是在治療I型糖尿病方面。雖然目前尚未開展iPSC治療肝衰竭的臨床試驗，但已成功在體外將iPSC分化為肝細胞樣細胞，這展現(xiàn)出未來在肝病管理中臨床應(yīng)用的潛力。

干細胞治療其他肝病的臨床進展

除了肝硬化和肝衰竭，干細胞療法在治療其他肝病方面也取得了顯著進展，如肝移植后的急性移植物抗宿主疾?。╝GVHD）、嬰兒膽道閉鎖和肝功能異常。

Zhang Y等人對22例ABO血型不合肝移植患者進行了一項I/II期開放標(biāo)簽RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與利妥昔單抗相比，MSC治療降低了急性排斥的發(fā)生率（9.1%vs27.3%）。此外，在2年的隨訪期內(nèi)，與利妥昔單抗治療組相比，MSC治療組的膽道并發(fā)癥（0%vs45.5%）和感染（9.1%vs81.8%）顯著減少。

干細胞療法在嬰兒膽道閉鎖的治療中也顯示出良好的前景。一項涉及5名膽道閉鎖嬰兒的開放性I期臨床試驗顯示，經(jīng)粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 動員的造血干細胞 (HSC) 顯著改善了短期預(yù)后。治療后1個月，HSC治療組的總膽紅素中位數(shù)顯著降低（55μMvs. 對照組的91μM），6個月時膽管炎的發(fā)病率顯著降低（40%vs90%），這表明G-CSF動員的HSC增強了短期膽汁引流，減少了膽管炎，最終改善了患者的短期預(yù)后。

針對肝功能障礙的干細胞療法的臨床研究進一步拓展了其治療范圍。兩項獨立試驗表明，自體MSC和HSC均顯著改善肝功能，且外周靜脈輸注與肝內(nèi)輸注效果相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了給藥途徑的靈活性以及干細胞干預(yù)在肝功能障礙治療中的廣泛適用性。詳細方案見表3。

干細胞治療肝病的臨床前研究和新興方法

干細胞具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力，在肝功能衰竭和肝硬化等肝病的治療中顯示出良好的治療效果。除了傳統(tǒng)的干細胞療法外，干細胞衍生的細胞外囊泡、基因修飾干細胞、誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 以及干細胞衍生的類器官等新興方法正處于臨床前研究階段。這些新策略有望為未來的臨床試驗鋪平道路，為慢性肝病提供新的治療選擇。

1. 干細胞外泌體：納米級治療新策略

間充質(zhì)干細胞（MSC）衍生的外泌體因其納米尺寸、低免疫原性及無腫瘤風(fēng)險優(yōu)勢，成為肝病治療新焦點。研究表明，外泌體通過遞送功能性miRNA/蛋白，可抑制肝細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少膠原沉積，顯著改善肝纖維化（如CCl?模型膠原降低＞40%），并在急性肝損傷中提升肝細胞增殖能力（增殖細胞核抗原水平升高2.1倍）。然而，外泌體標(biāo)準(zhǔn)化制備（純度、效力）與大規(guī)模生產(chǎn)仍是臨床轉(zhuǎn)化的核心瓶頸。

2. 基因編輯干細胞：精準(zhǔn)增強治療效能

利用CRISPR-Cas9技術(shù)編輯干細胞基因組，可突破天然干細胞療效局限：

• 功能強化：過表達VEGF、IGF等因子，增強促血管新生與抗纖維化能力；
• 組織構(gòu)建：人iPSC成功生成血管化功能肝組織，CRISPR編輯的肝細胞移植后實現(xiàn)酪氨酸血癥小鼠肝臟再生。

關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于脫靶效應(yīng)控制（編輯精度＜0.1%）、體內(nèi)遞送效率及倫理-可及性平衡（如全球醫(yī)療資源分配）。

3. 干細胞類器官：疾病建模與再生平臺

干細胞衍生的三維肝類器官高度模擬天然肝臟結(jié)構(gòu)與功能，核心應(yīng)用包括：

• 精準(zhǔn)疾病建模：復(fù)制患者特異性病理特征（如纖維化、代謝異常）；
• 高效藥物篩選：較傳統(tǒng)2D培養(yǎng)預(yù)測準(zhǔn)確性提升70%；
• 再生治療：hiPSC類器官移植后成功改善大鼠肝纖維化（纖維化面積減少58%）。

當(dāng)前需突破培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化、長期功能維持及免疫排斥控制（同種異體移植存活率＜30%）。

干細胞治療肝病的未來方向和轉(zhuǎn)化前景

盡管全球已有多種干細胞療法成功應(yīng)用于各種疾病的臨床治療，但其廣泛應(yīng)用仍需要嚴(yán)格監(jiān)管。長期安全性和有效性仍然是關(guān)鍵問題，持續(xù)的隨訪對于保障患者福祉至關(guān)重要。

2025年1月2日，中國食品藥品監(jiān)督管理總局 (CFDA) 批準(zhǔn)首個干細胞治療藥物上市，這是一個重要的里程碑。同時，數(shù)百種干細胞藥物正在向CFDA申請新藥臨床試驗 (IND)。盡管干細胞在治療慢性肝病方面的臨床試驗結(jié)果令人鼓舞，但仍存在一些挑戰(zhàn)，包括需要來自多隊列研究的更高水平的臨床證據(jù)、干細胞產(chǎn)品制備技術(shù)的進步、產(chǎn)業(yè)化以及標(biāo)準(zhǔn)化臨床方案的制定。

寫在最后：干細胞治療肝病的前景廣闊，但仍需在技術(shù)、臨床和產(chǎn)業(yè)化層面協(xié)同突破。未來研究應(yīng)聚焦于精準(zhǔn)調(diào)控干細胞分化、優(yōu)化功能成熟的肝細胞，并借助AI和基因編輯等前沿技術(shù)提升療效。

同時，推動標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和大規(guī)模臨床應(yīng)用，確保治療的安全性和可及性。隨著多中心臨床試驗的深入和監(jiān)管體系的完善，干細胞療法有望成為肝病治療的重要選擇，為終末期肝病、肝硬化等患者提供新的希望。

最終，通過產(chǎn)學(xué)研醫(yī)的深度融合，這一技術(shù)將加速從實驗室走向臨床，實現(xiàn)真正的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值。

主要參考資料：

[1]Xie, Y., Zhang, Z., Pan, Y. et al. Stem cells therapies for liver diseases: for current practice and future goals. Hepatol Int (2025). https://doi.org/10.1007/s12072-025-10835-1

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