導(dǎo)語(yǔ)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、多發(fā)性的關(guān)節(jié)炎癥。其癥狀包括關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、疼痛和發(fā)紅發(fā)熱。間充質(zhì)干細(xì)胞移植或造血干細(xì)胞移植可改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病嚴(yán)重程度和患者的活動(dòng)性。

什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，但也可能累及其他器官。其病因尚不完全明確，但與遺傳、環(huán)境和感染等因素密切相關(guān)。該病的發(fā)病高峰年齡在30-50歲之間，女性發(fā)病率高于男性。

近年來(lái)，干細(xì)胞治療成為了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新興治療方法。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的未來(lái)展望非常樂(lè)觀，主要基于其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和再生能力。根據(jù)現(xiàn)有的研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面顯示出良好的安全性和有效性。

本文通過(guò)三個(gè)臨床研究總結(jié)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性。

干細(xì)胞治療196例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，癥狀明顯改善

三個(gè)臨床研究總結(jié)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性。

臨床案例一：《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性》

2013年8月13日，中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem cells and development》上發(fā)布了一篇《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性》的研究結(jié)果。

介紹：本研究旨在評(píng)估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 的安全性和有效性。在這個(gè)正在進(jìn)行的隊(duì)列中，招募了 172 名對(duì)傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

方法：患者通過(guò)靜脈注射分為兩組接受不同的治療：改善病情的抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs) 加不含人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基，或 DMARDs 加人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組（每次 4×10 7 個(gè)^細(xì)胞）。記錄不良事件和臨床信息。進(jìn)行血清學(xué)標(biāo)志物測(cè)試以評(píng)估安全性和疾病活動(dòng)性。

結(jié)果：首次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者血清腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素 6 水平降低，外周血CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞百分比升高。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)改善標(biāo)準(zhǔn)、28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分和健康評(píng)估問(wèn)卷，治療后疾病顯著緩解。

治療效果可在未持續(xù)給藥的情況下維持3~6個(gè)月，與外周血調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞百分比升高相關(guān)。此后重復(fù)輸注可增強(qiáng)治療效果。

進(jìn)行血清學(xué)標(biāo)志物測(cè)試以評(píng)估安全性和疾病活動(dòng)性。測(cè)量了血清中炎癥趨化因子與細(xì)胞因子的水平，并分析了外周血中的淋巴細(xì)胞亞群。輸注期間或輸注后未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)表明，使用DMARDs加人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可為活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供安全、顯著且持久的臨床益處。

臨床案例二:《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀得到改善：伊朗一項(xiàng)成功的臨床試驗(yàn)》

2019年1月伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際期刊《Biomedical drug therapy》上發(fā)布了一篇《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀得到改善：伊朗一項(xiàng)成功的臨床試驗(yàn)》

目的：本研究旨在評(píng)估靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的免疫、臨床和副臨床因素、視覺(jué)模擬量表 (VAS)、ESR、C 反應(yīng)蛋白 (CRP)、類風(fēng)濕因子 (RF) 和抗環(huán)瓜氨酸肽 (anti-CCP) 抗體）的影響。

方法：本研究納入了9名沒(méi)有其他風(fēng)濕病的難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。所有患者均接受單次靜脈注射1×10⁶個(gè)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，并在注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后1、6和12個(gè)月進(jìn)行隨訪。

結(jié)果：

MSCT前后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。（A）DAS28-ESR。（B）VAS 評(píng)分。（C）ESR。（D）RF。（E）抗 CCP。數(shù)據(jù)以平均值±SEM 表示。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后 1 個(gè)月和 12 個(gè)月 DAS28-ESR 顯著下降。注射間充質(zhì)干細(xì)胞后12個(gè)月，Th17 百分比和 IL-17A 的幾何平均熒光強(qiáng)度呈顯著下降趨勢(shì)。

此外，在干預(yù)后第一個(gè)月末觀察到調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞百分比顯著增加。間充質(zhì)干細(xì)胞治療后1個(gè)月和12個(gè)月，DAS28-ESR 顯著下降。VAS 評(píng)分在隨訪期間呈顯著下降趨勢(shì)。

我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞注射后1個(gè)月和12個(gè)月DAS28-ESR顯著下降。與間充質(zhì)干細(xì)胞注射前相比，隨訪期間 VAS 評(píng)分呈顯著下降趨勢(shì)。

不良事件和并發(fā)癥：9名患者在輸注骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞期間或之后均未觀察到并發(fā)癥或不良事件。

結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)表明，自體骨髓衍生間充質(zhì)干細(xì)胞可改善難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和活動(dòng)性。在后續(xù)的隨訪中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

臨床案例三:《間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能通過(guò)改變難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的CXCL8水平發(fā)揮抗炎作用》

2019年，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際期刊《International Journal of Molecular and Cellular Medicine》發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能通過(guò)改變難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的 CXCL8 水平發(fā)揮抗炎作用》的研究結(jié)果。

目的：我們們旨在評(píng)估自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 1、6和12個(gè)月隨訪期間血漿 CXCL8、CXCL12和CXCL13水平的影響。

方法：按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR) 2010年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，從伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)附屬Imam Reza醫(yī)院風(fēng)濕科病房選取15例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

該研究包括15名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，但其中只有13名患者繼續(xù)隨訪1、6和12個(gè)月。所有患者均為女性，年齡范圍為33-58歲，平均（± SD）年齡為44±7.50歲，患病時(shí)間為12.16±4.08年。

結(jié)果

臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)	MSCT 之前	MSCT 后 1 個(gè)月	MSCT 術(shù)后 6 個(gè)月	MSCT 后 12 個(gè)月
VAS評(píng)分	7.92±0.54	6.67±0.56	5.76±0.67	5.61±0.07
DAS28-ESR	5.56±0.40	5.04±0.44	5.06±0.34	4.72±0.50
CRP（毫克/升）	14.12±5.09	9.63±3.64	8.53±2.03	9.71±3.64
ESR （mm）	23.75±7.73	14.58±4.62	14.58±3.69	15.41±3.74

MSCT：間充質(zhì)干細(xì)胞移植；

VAS：視覺(jué)模擬量表；

DAS28-ESR：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)評(píng)分-28，紅細(xì)胞沉降率；

ESR：紅細(xì)胞沉降率；

CRP：C 反應(yīng)蛋白。

數(shù)據(jù)以平均值±SEM 表示。a：** P<0.01，與 MSCT 之前相比；b：*** P <0.001，與 MSCT 之前相比。

對(duì)所有 13 名患者進(jìn)行了 VAS 評(píng)分、DAS28ESR、ESR 和 CRP 測(cè)量和分析（表 1MSCs 移植后 6 個(gè)月和 12 個(gè)月，VAS 評(píng)分與注射前相比顯著下降（P 分別為 <0.01 和 <0.001）。

本研究顯示在隨訪第一個(gè)月內(nèi)血漿 CXCL8 水平與注射前相比下降不顯著。移植間充質(zhì)干細(xì)胞后第 6 個(gè)月，該趨化因子水平與注射前相比顯著下降。

我們的結(jié)果表明，與注射前相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后 1 個(gè)月和 6 個(gè)月 CXCL12 趨化因子水平下降但不顯著。此外，與注射后1個(gè)月和6個(gè)月相比，注射后 12 個(gè)月該趨化因子的血漿水平升高。

總結(jié)：靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效治療干預(yù)措施，可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和防止關(guān)節(jié)重塑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在后續(xù)的隨訪中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

結(jié)論

綜上所述，干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是安全有效的。未來(lái)，隨著更多臨床的開(kāi)展，間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要治療方法，從而大大改善患者的生活質(zhì)量。

參考資料：

Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for patients with active rheumatoid arthritis: safety and efficacy,Liming Wang , Lihua Wang, Xiuli Cong, Guangyang Liu, Jianjun Zhou, Bin Bai, Yang Li, Wen Bai, Ming Li, Haijie Ji, Delin Zhu, Mingyuan Wu, Yongjun Liu.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941289/

Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: A successful clinical trial in Iran.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332218368082

Mesenchymal stem cell transplantation may exert anti-inflammatory effects by altering CXCL8 levels in patients with refractory rheumatoid arthritis,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7241844/

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