近日，《Frontiers in?Neurology》醫(yī)學雜志，報道了一篇《長期、重復靜脈注射自體間充質干細胞治療帕金森病患者：病例報告》的文章，報告結果表明患者可以安全地耐受長期、多次輸注自體脂肪間充質干細胞，沒有任何嚴重的不良事件。同時自體脂肪間充質干細胞療法可有效改善PD等進行性退行性神經系統(tǒng)疾病患者的體驗。該研究結果是由美國希望生物科學公司與UTHealth麥戈文醫(yī)學院共同進行得到的。

帕金森病患者長期、重復靜脈注射間充質干細胞的病例報告

什么是帕金森病

帕金森病 (PD) 是一種進行性神經系統(tǒng)疾病，其特征是黑質中的多巴胺能神經元優(yōu)先喪失，并涉及整個中樞和周圍神經系統(tǒng)的多種其他細胞類型。

PD是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經退行性疾病，影響2-3%≥65歲的人口。

PD的發(fā)病機制涉及進行性多巴胺能神經元變性，導致基底節(jié)直接運動通路的刺激喪失和間接運動通路的抑制喪失。

目前，帕金森病無法治愈，但患者通常適合接受基于藥物的治療，在某些情況下還需要接受神經外科干預，例如深部腦刺激 (DBS) 。在眾多可用藥物中，非麥角多巴胺激動劑以及左旋多巴/卡比多巴組合通常是一線治療。然而，使用左旋多巴-卡比多巴治療時，疾病進展會出現(xiàn)“開關”現(xiàn)象，導致“開啟”期間活動能力改善，但“關閉”期間運動功能受損。

由于效果有限，并且許多可用的帕金森病藥物都有副作用，替代療法一直在研究中。由于間充質干細胞 (MSC) 具有抗凋亡、免疫調節(jié)、旁分泌和多向分化能力，目前正在臨床試驗中評估其治療神經系統(tǒng)疾病的效果。

具體而言，MSC分泌神經營養(yǎng)因子，例如膠質細胞系源性神經營養(yǎng)因子和神經生長因子，可防止多巴胺能神經元發(fā)生凋亡并促進神經發(fā)生。使用骨髓間充質干細胞療法的臨床前研究也證明可以預防產生多巴胺的神經元的變性。然而，其他研究報道間充質干細胞移植對帕金森病治療的效果相互矛盾，需要進一步研究。

在本病例報告中，我們試圖證明多次輸注自體脂肪間充質干細胞在改善帕金森病女性的體征、癥狀和整體生活質量方面的耐受性和有效性。

間充質干細胞治療帕金森病的案例展示

在此，我們介紹了一名77歲的女性病例，她于2004年被診斷出患有帕金森病，17年來一直患有嚴重的神經退行性惡化。

最初是左手震顫，后來發(fā)展為齒輪僵硬、運動遲緩、舞蹈癥、手足徐動癥、肌張力障礙、軀干搖擺、頭部震顫和運動障礙。她過去的病史顯示出其他幾種神經系統(tǒng)和肌肉骨骼疾病，包括：脊柱后凸、奎文肌腱炎、遠端神經病、不寧腿綜合癥和失眠，以及肋骨和LS脊柱骨折史。她的手術史包括全髖關節(jié)置換術、扁桃體切除術和眼部美容手術。

在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復性治療選擇。這僅夠幫助她行走；她仍然經常跌倒、嚴重的運動障礙和反復發(fā)作的凍結。她會從她坐的椅子上滑下來，無法在床上翻身，姿勢非常彎腰，需要內部護理人員的幫助。在用盡大量失敗藥物后，該患者沒有太多可用的恢復性治療選擇。

2019年8月，F(xiàn)DA批準了一項擴大準入方案，為該PD患者靜脈注射8次自體HB-adMSC治療。該患者對治療反應良好，沒有安全問題，因此我們繼續(xù)她的治療，2019年12月，F(xiàn)DA批準了另一組12個月一次的輸注。輸注治療產生了與患者帕金森癥狀顯著改善相關的積極結果。在完成20次輸注治療后，F(xiàn)DA于2021年1月批準了患者方案中的另外6次輸注，繼續(xù)以相同劑量進行，但間隔時間從每4周一次改為每8周一次（圖1A ）。在大約2.5年的時間里，患者總共接受了26次輸注。

所有26次輸注的第4代培養(yǎng)圖像。圖像是用Leica倒置顯微鏡以50倍放大倍數拍攝的。

治療和結果

接受前10次輸注后，她的姿勢明顯改善，運動障礙或僵直現(xiàn)象減少，并且沒有顫抖。此外，她的步態(tài)正常，獨立進行日常生活活動 (ADL) 的能力也全面提高。考慮到她在接受干預前癥狀的嚴重程度，這些改善非常顯著。在接受MSC輸注之前，她正在服用高劑量的各種藥物，并且需要24小時的住家護理人員。

然而，在HB-adMSC干預后，我們觀察到她的PD癥狀顯著改善，生活質量也大大提高。此外，在12次輸注后出現(xiàn)顯著改善后，她停用了Ambien，她的神經科醫(yī)生也停用了Sinemet，Azilect和Comtan以及Rytary降低25%。她還開始準備飯菜和做其他家務，不再需要護理人員的幫助。為了評估HB-adMSC治療的有效性，采用了多種評估方法，包括UPDRS評分、神經生活質量評估和FDG-PET神經免疫成像。

帕金森病統(tǒng)一評分

UPDRS評估工具用于評估患者的運動功能。具體而言，UPDRS評估中評估的參數為 (1) 日常生活活動（UPDRS第II部分）、(2) 運動檢查（UPDRS第III部分）和 (3) 治療并發(fā)癥（UPDRS第IV部分）。

與基線相比，患者在這些領域中的每一個方面都表現(xiàn)出顯著改善——治療后，患者的UPDRS第II部分、每項日常生活活動均表現(xiàn)出顯著改善（圖2A，左）。此外，UPDRS第二部分的總分也顯示出顯著的提高（分數從18提高到4）（圖2A， 正確的）。

同樣，運動檢查UPDRS第III部分評分方面也出現(xiàn)了一些改善，最顯著的變化是患者的僵硬（圖2B，左）。她的運動癥狀得到了全面改善，包括休息時顫抖、手部運動、腿部敏捷性、步態(tài)以及身體運動遲緩和運動功能減退（UPDRS第 III部分總分從14分提高到2分）（圖2B）。此外，在HB-adMSC治療后，患者的致殘性運動障礙不再嚴重；UPDRSIV總分從7分提高到0分（圖2C）。

(A)日常生活活動（第二部分）：所有測量參數均有改善，其中“翻床和調整床單”以及“震顫”（左）觀察到顯著改善，總體改善總分（右）；

(B)運動檢查（第三部分）：僅8次HB-adMSC治療輸注后，“僵硬”就有了重大改善。其他表現(xiàn)出改善的運動癥狀包括“面部表情”、“休息時顫抖”、“手部動作”、“腿部敏捷性”、“步態(tài)”和“身體運動遲緩和運動功能減退”（左），總分顯著改善（正確的）; 

（C)治療的并發(fā)癥（第四部分）：觀察到患者的“疼痛性運動障礙”（左）顯著改善，總分總體改善（右）。

成像：氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描

眾所周知，帕金森病相關模式 (PDRP) 可以通過FDG-PET進行識別，勾勒出代謝低下的大腦區(qū)域（頂枕葉和前運動皮層）以及正?；虼x亢進的其他區(qū)域（小腦、腦橋、丘腦、和豆狀核），與疾病嚴重程度、進展和治療反應相關（13-15）。對于該患者，完成了3次FDG-PET掃描，以區(qū)分PDRP型模式中代謝活躍的大腦區(qū)域和代謝不活躍的區(qū)域。

在頂枕皮層，基線代謝率相對較低（SUVR=1.08），F(xiàn)U1時代謝率上升（SUVR=1.15），F(xiàn)U2時代謝率下降（SUVR=1.04），圖3A（左）。圖3A（右）中以頂枕皮層部分為中心的十字光標在基線時顯示出相對較低的代謝率（SUVR=1.18），在FU1時上升（SUVR=1.26），隨后在FU2時下降（SUVR=1.15）。

如圖3B（左）所示，SUVR 值從基線時的1.33降至FU1時的1.29，隨后又升至FU2時的1.41。右側丘腦也觀察到類似的結果。圖3B（中）中以小腦蚓部為中心的交叉線顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.27）到FU1（SUVR=1.29）的變化極小，隨后在FU2增加（SUVR=1.47）。

同樣，圖3B（右側）中的十字光標（以左側小腦半球的一個方面為中心）顯示，SUVR值從基線（SUVR=1.24）降低到FU1（SUVR=1.13），隨后在FU2增加（SUVR=1.22）。在整個左側小腦半球和右側小腦半球的不同位置也觀察到類似的變化。

神經病學生活質量評估

神經生活質量調查用于評估多維方面，包括身體、心理和社會福祉。評估的幾個方面都取得了進步。例如，患者的認知功能以及她對社會角色和活動的滿意度以及保持社會承諾都有輕微改善。她履行工作職責的能力也有所提高，焦慮原始評分有所改善（治療后從23分提高到19分），疲勞感也有所改善。此外，上肢和下肢功能的評估也顯示得分略有改善（與UPDRS第II部分和第III部分相關）。然而，評估中的其他幾個參數保持穩(wěn)定，沒有改善或惡化的跡象。

實驗室評估

在不同時間點進行全血細胞計數（CBC）、綜合代謝檢查（CMP）和凝血檢查（CP）的標準實驗室測量，以評估治療的安全性。與基線相比，實驗室值沒有顯示任何異常變化。此外，沒有報告與治療相關的不良事件或任何嚴重不良事件。

討論

目前，帕金森病還沒有完全恢復性的治療方法?，F(xiàn)有帕金森病療法的長期療效存在爭議，這為間充質干細胞治療鋪平了道路。從機制上講，MSC分泌神經營養(yǎng)因子，從而具有防止多巴胺能神經元凋亡并通過釋放成纖維細胞生長因子2、血管內皮生長因子、內皮生長因子等刺激神經發(fā)生的潛力。還有證據表明MSC可能在限制多巴胺能神經元的退化中發(fā)揮作用。

在此病例報告中，多次輸注HB-adMSC使患者的PD癥狀得到顯著改善，UPRDS評分也證明了這一點，該評分也與FDG-PET掃描中看到的改善相關。

Shigematsu等人的另一項研究與本報告的結果一致還證明，在三名PD患者中多次輸注脂肪源性MSC可以改善臨床評分 (UPDRS)。然而，臨床評分結果的改善并未通過任何影像學或任何其他臨床評估進行進一步評估。對于這位患者來說，除了身體上的諸多改善之外，她在生活質量方面也經歷了一些積極的變化。然而，應該指出的是，改善更為明顯，并且在輸注#20之前保持穩(wěn)定，輸注#21-26周圍的一些UPDRS分數略有惡化。

結論

總體而言，自體脂肪間充質干細胞療法可有效改善帕金森病等進行性退行性神經系統(tǒng)疾病患者的體驗。每月自體脂肪間充質干細胞輸注具有良好的治療效果，特別是在帕金森病癥狀水平上。治療后患者的運動障礙減少，震顫明顯改善，并恢復了顯著的獨立能力。這些結果與她在服藥期間的經歷形成了鮮明的對比，在此期間她的大多數日常生活活動都需要幫助。

此外，患者對自體脂肪間充質干細胞療法的耐受性良好。鑒于帕金森病的進行性、慢性性質，應使用自體脂肪間充質干細胞進行更多研究以證實本研究的結果。

參考資料：Vij R, Prossin A, Tripathy M, Kim H, Park H, Cheng T, Lotfi D and Chang D (2023) Long-term, repeated doses of intravenous autologous mesenchymal stem cells for a patient with Parkinson’s disease: a case report. Front. Neurol. 14:1257080. doi: 10.3389/fneur.2023.1257080

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