近日，國(guó)際期刊雜志《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表一篇脂肪干細(xì)胞在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的進(jìn)展及應(yīng)用的文獻(xiàn)綜述，研究表明脂肪干細(xì)胞可能成為治療糖尿病的新方法。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療有可能改善動(dòng)物和人類的高血糖水平并減輕相關(guān)并發(fā)癥的癥狀。
糖尿?。―M）是一種嚴(yán)重的慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致許多嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎臟疾病。一旦確診患有糖尿病，患者需要服用口服降糖藥物或使用胰島素來(lái)控制血糖，減緩病情的進(jìn)展。這對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生重大影響，需要持續(xù)監(jiān)測(cè)藥物的副作用。它還給個(gè)人、家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
脂肪干細(xì)胞（ADSC）最近已成為糖尿病及其并發(fā)癥的新興治療方式。脂肪干細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑提高胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島素分泌，從而緩解糖尿病及其并發(fā)癥。此外，脂肪干細(xì)胞還可以促進(jìn)組織再生、抑制炎癥反應(yīng)、減少組織損傷和細(xì)胞凋亡。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在機(jī)制眾多，其廣泛的再生和分化能力，以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和代謝功能的作用，使其成為治療糖尿病的有力工具。盡管這項(xiàng)技術(shù)仍處于早期階段，但許多研究已經(jīng)證明了其安全性和有效性，為糖尿病或其并發(fā)癥患者提供了新的治療選擇。盡管從目前的研究來(lái)看，脂肪干細(xì)胞在治療糖尿病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了一定的成果，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)才能應(yīng)用于臨床。
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病中的應(yīng)用
在T1DM中，由于自身免疫反應(yīng)，輔助性T細(xì)胞1（Th1）攻擊胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素生成細(xì)胞（IPC）的損失。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的存在也會(huì)加速T1DM的進(jìn)展。CD4+T細(xì)胞和炎癥因子，包括干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），在β細(xì)胞損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。由于胰腺β細(xì)胞是體內(nèi)胰島素的唯一產(chǎn)生者，它們的死亡導(dǎo)致胰島素分泌完全消失，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展。
目前的干預(yù)措施無(wú)法預(yù)防血管變性、腎衰竭和失明等長(zhǎng)期并發(fā)癥。已應(yīng)用于臨床的替代β細(xì)胞的方法主要包括全胰腺和胰島細(xì)胞移植。但這些方法的發(fā)展仍存在諸多障礙，如缺乏合適的胰島供體、移植后需要終生免疫抑制治療、糖尿病患者移植器官和細(xì)胞衰竭等，這些都限制了其發(fā)展這項(xiàng)技術(shù)的研究。
近年來(lái)，脂肪干細(xì)胞因其自我更新、分化為其他細(xì)胞譜系以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力而逐漸受到研究人員的關(guān)注。希望能夠利用脂肪干細(xì)胞的特性來(lái)達(dá)到治愈1型糖尿病的目標(biāo)。
動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)
在脂肪干細(xì)胞應(yīng)用于動(dòng)物模型中，未分化的脂肪干細(xì)胞或脂肪干細(xì)胞分化的IPCs可以通過(guò)靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)或腎囊注射進(jìn)行移植，如表1所示。研究表明，通過(guò)尾靜脈給予大量脂肪干細(xì)胞，小鼠24小時(shí)內(nèi)死亡率接近85%。減少噴射量可以避免類似的情況發(fā)生。一些研究使用腹膜內(nèi)或腎囊注射來(lái)試圖避免這個(gè)問(wèn)題。
目前，利用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病患者仍處于初步研究階段。該方向相關(guān)研究不多，且給藥途徑存在差異。
目前，已使用的給藥途徑包括將脂肪干細(xì)胞分化為IPC，然后將其注射到門靜脈、胸腺或皮下組織中。或者，可以誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞成為分泌胰島素的脂肪干細(xì)胞，并與未分級(jí)培養(yǎng)的骨髓細(xì)胞共同移植到糖尿病患者的門靜脈中。它通過(guò)門靜脈輸注給藥，因?yàn)樗梢宰尲?xì)胞停留在肝臟微循環(huán)中，而肝臟作為一個(gè)耐受器官，不會(huì)排斥細(xì)胞植入。然而，對(duì)于具體的給藥方法能夠達(dá)到更好的治療效果，目前尚未達(dá)成共識(shí)。
此外，關(guān)于脂肪干細(xì)胞移植的數(shù)量，目前的研究也存在差異。一些研究使用106個(gè)細(xì)胞的水平，而另一些研究使用108個(gè)細(xì)胞的水平，如表2所示。然而，在最大限度地降低脂肪干細(xì)胞潛在風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)達(dá)到治療效果所需的具體細(xì)胞數(shù)量仍需要進(jìn)一步研究。
| 模型 | 來(lái)源 | 細(xì)胞類型 | 管理/劑量（細(xì)胞數(shù)）/間隔 | 檢測(cè)結(jié)果 | 改進(jìn) |
|---|---|---|---|---|---|
| STZ誘導(dǎo)的大鼠 | 人類脂肪干細(xì)胞 | 納米 | 1. 靜脈注射2. 2 × 10 6 udADSC3.一次 | 1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑ | 1. ADSC改善STZ誘導(dǎo)的非肥胖小鼠的糖耐量受損、胰腺形態(tài)和細(xì)胞數(shù)量 2.與人ADSC共培養(yǎng)后胰島存活率提高3.人ADSC分泌充足的VEGF和TIMP-1 4. ADSC通過(guò)聯(lián)合局部旁分泌分泌減少細(xì)胞死亡 |
| STZ誘導(dǎo)的大鼠 | 大鼠脂肪干細(xì)胞 | CD54 +、 CD90 +、 MHC +、 CD45 –、MHC II 類- | 1.左腎被膜2. 胰島（100毫克/公斤）3.一次 | 1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑ 3. C肽↑ | 1. 胰島細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)，分化效率更高 2. 胰島細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植比單純胰島移植恢復(fù)更好 3. 胰島細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植增加了胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的數(shù)量 |
| STZ 誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley大鼠 | 大鼠脂肪干細(xì)胞 | CD29 +、CD90 +、CD34 – , CD31 – ,CD45 – , CD13 – | 1. 靜脈注射2. 1 × 10 7 udADSC3. 連續(xù)天數(shù) | 1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑ 3. 膽固醇↓4.甘油三酯↓ 5.尿素氮↓ 6.肌酐↓ | 1.自體ADSC減輕STZ引起的腎臟損傷 2. ADSC移植減輕STZ誘導(dǎo)的T1DM模型動(dòng)物氧化應(yīng)激 3. ADSC移植降低糖尿病腎臟中TNF-α、IL-1和IL-6的水平 4. ADSC移植抑制STZ誘導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路的激活 |
| STZ 誘導(dǎo)的 Balb/c 小鼠 | 4 至 6 周 Sprague-Dawley 大鼠的大鼠 ADSC | CD29 +、CD90 +、CD34-、CD31- | 1. 靜脈注射2. 1 × 10 6 udADSC3.一次 | 1. 葡萄糖↓2. 胰島素↑ | 1. ADSC降低STZ誘導(dǎo)的空腹血糖水平 2. ADSC減輕STZ引起的胰腺損傷 3. ADSC增加STZ誘導(dǎo)受損胰島的胰島素分泌 |
| 模型 | 來(lái)源 | 細(xì)胞類型 | 管理/劑量（細(xì)胞數(shù)）/間隔 | 檢測(cè)結(jié)果 | 改進(jìn) | 觀察到的并發(fā)癥/不良反應(yīng) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T1DM 患者 [ 62 ] | 人 ADSC 和造血細(xì)胞 | CD90 +、CD73 +、CD45- | 1. 門靜脈注射2. 1.75 × 10 8 IPC3.一次 | 1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓4.谷氨酸脫羧酶↓ | 1、治療組患者平均糖化血紅蛋白水平由10.99%下降至6.72%2、治療組患者谷氨酸脫羧酶平均水平由331.10 IU/ml下降至123 IU/ml | 沒(méi)有觀察到不良影響 |
| T1DM 患者 [ 15 ] | 人類脂肪干細(xì)胞 | CD90 +、CD73 +、CD45 – | 1. 門靜脈注射2. 2.025 × 10 6分泌胰島素的 ADSC3.一次，第0天 | 1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓4.外源性胰島素需求量↓ | 治療組患者的外源胰島素需求下降至0.63U/kg/天，平均糖化血紅蛋白水平下降至7.39%。血清中C肽水平增加至0.37ng/ml | 沒(méi)有與干細(xì)胞輸注或誘導(dǎo)治療相關(guān)的不良/不良副作用 |
| T1DM 患者 [ 63 ] | 人類脂肪干細(xì)胞 | CD90 +、CD73 +、CD45- | 1. 門靜脈注射2. 1.41 × 10 6分泌胰島素的 ADSC3.一次，第0天 | 1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓ | 在2.9個(gè)月的隨訪期間，治療組患者的胰島素需求量減少了30%–50%，血清C肽水平增加了 4–26 倍 | 沒(méi)有與干細(xì)胞輸注或誘導(dǎo)治療相關(guān)的不良副作用 |
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用機(jī)制
ADSC與IPC的分化
根據(jù)目前的研究，利用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的機(jī)制之一是將分化的IPC或ADSC移植到動(dòng)物或人體內(nèi)，并利用其分泌胰島素的能力。蒂姆珀等人進(jìn)行了第一個(gè)將人ADSC分化為IPC的實(shí)驗(yàn)。另一項(xiàng)研究中使用胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 誘導(dǎo)人ADSC分化為IPC。IPCs以葡萄糖濃度依賴性方式釋放胰島素和C肽。另外，將分化的IPC或未分化的ADSC注射到糖尿病動(dòng)物體內(nèi)導(dǎo)致糖尿病動(dòng)物血清中胰島素水平升高并恢復(fù)到正常血糖水平，如表1所示。
恢復(fù)體內(nèi)殘留胰島的功能
ADSC不僅可以作為IPC的來(lái)源，還可以支持糖尿病患者殘余胰島的功能。在這些實(shí)驗(yàn)中，觀察到注射ADSC或由ADSC分化的IPC后，殘余胰腺的功能得以恢復(fù)。這些移植的ADSCs釋放多種細(xì)胞因子，包括干擾素誘導(dǎo)蛋白10、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1），所有這些細(xì)胞因子都可以阻止ADSC細(xì)胞凋亡β細(xì)胞并促進(jìn)β細(xì)胞增殖。
此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效改善非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病自身免疫機(jī)制，通過(guò)降低Th1免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)Tregs增殖來(lái)改善早發(fā)性自身免疫性糖尿病的高血糖水平。與未治療的糖尿病組相比，IPCs移植組的胰腺再生能力增強(qiáng)，胰島細(xì)胞數(shù)量、胰島面積和密度以及C肽免疫反應(yīng)面積顯著增加。IPCs移植組胰島中膠原纖維面積的百分比也下降。
在體內(nèi)或體外維持胰島移植物的功能
ADSC還可用于體外胰島移植物的預(yù)處理，以增強(qiáng)移植胰島的活力?，F(xiàn)有研究表明，與單獨(dú)培養(yǎng)的胰島相比，體外共培養(yǎng)ADSC與同基因胰島可顯著提高胰島素釋放水平。這些預(yù)培養(yǎng)的胰島移植物在移植過(guò)程中具有較高的成功率，并顯著改善糖尿病小鼠的高血糖狀況。ADSC中嗜酸細(xì)胞趨化因子、VEGF、TIPP-1、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 成分、膜聯(lián)蛋白A1和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2的表達(dá)似乎因旁分泌而上調(diào)胰島和ADSC之間的通訊。
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在2型糖尿病中的應(yīng)用
T2DM的特點(diǎn)是胰島素反應(yīng)組織中的胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌受損。這種類型的糖尿病占所有糖尿病病例的85-95%。此外，過(guò)度營(yíng)養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致脂肪組織炎癥，影響多個(gè)組織并惡化胰島素敏感性和β細(xì)胞功能。
目前，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)較少。大多數(shù)應(yīng)用仍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，這表明通過(guò)小鼠尾靜脈、腹膜和腎囊注射ADSC可以通過(guò)恢復(fù)胰腺β細(xì)胞、減少炎癥和增加胰島素敏感性來(lái)改善高血糖。其中一些機(jī)制的探索為ADSCs的臨床應(yīng)用提供了新的方向。詳細(xì)信息請(qǐng)參見表3。
| 模型 | 來(lái)源 | 細(xì)胞類型 | 管理/劑量（細(xì)胞數(shù)）/間隔 | 檢測(cè)結(jié)果 | 改進(jìn) |
|---|---|---|---|---|---|
| STZ誘導(dǎo)的小鼠 | 小鼠附睪ADSC | CD105 +、CD29 +、CD45-、CD34- | 1.尾靜脈注射2.5× 105udADSC3.一次 | 1. 胰島素↑ 2. C肽↑ | 1. 細(xì)胞輸注兩周后，與 T2DM 組相比，接受 ADSC 的 T2DM 小鼠在 IPGTT 期間清除血糖的速度更快 2.胰島素敏感性增加 3. ADSC輸注可改善T2DM小鼠受損的胰島并恢復(fù)β細(xì)胞4. ADSC的輸注減少了HFD喂養(yǎng)引起的脂肪細(xì)胞的大小 |
| STZ 誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley 大鼠 | 大鼠腹股溝脂肪干細(xì)胞 | CD44+、CD105+、CD90+、CD73+、CD34- ?、CD45- | 1.尾靜脈注射2. 2 × 10 6 udADSC3.一次 | 1. 葡萄糖↓ 2. C肽↑ 3. 糖化血紅蛋白↓ 4. 重量↓ 5. 胰島素↑ | 1、ADSC輸注組caspase-3活性顯著低于糖尿病對(duì)照組，但仍高于正常對(duì)照組 2、ADSC輸注組vWF水平高于糖尿病對(duì)照組和正常對(duì)照組，說(shuō)明ADSCs具有促進(jìn)血管重建的作用 3. ADSC輸注改善糖尿病大鼠的胰島素敏感性 |
| STZ誘導(dǎo)的小鼠 | 小鼠脂肪干細(xì)胞 | CD90+、CD73+、CD105+、CD71+ | 1. 腹腔注射2. 1000–1200 第 10 天ICA3.一次 | 1. 葡萄糖↓ 2. C肽↑ 3. 胰島素↑ | 移植4周后，取自小鼠的ICA仍然能夠分泌C肽和胰島素，并降低小鼠的血糖水平 |
| STZ誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley大鼠 | 大鼠ADSC | 納米 | 1.尾靜脈注射2. 3 × 10 6 udADSC3.一次 | 1. 葡萄糖↓ | 1.注射ADSCs后兩天，與對(duì)照組相比，血糖水平明顯下降 2.注射ADSCs后3~24h，血糖水平較對(duì)照組緩慢下降，PI3K/p-AKT表達(dá)下降 3.注射ADSC可能通過(guò)增加AMPK磷酸化調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝相關(guān)酶的表達(dá) |
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的作用機(jī)制
改善胰島素抵抗
研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)ADSC移植可以恢復(fù)骨骼肌、肝臟和脂肪組織細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和胰島素受體的數(shù)量，并增加高脂飲食/STZ中胰島素受體底物1的磷酸化。誘導(dǎo)T2DM大鼠模型。因此，這緩解了高血糖和胰島素抵抗的狀態(tài)。胰島素抵抗可能與肥胖相關(guān)的全身慢性炎癥有關(guān)，其中炎癥因子可阻礙胰島素信號(hào)通路中胰島素受體底物和PI3K的磷酸化，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻和胰島素抵抗。
研究表明，注射ADSC后，T2DM大鼠體內(nèi)的TNF-α、IL-6和IL-1β明顯減少。注射ADSCs通過(guò)抑制促炎基因的表達(dá)來(lái)減輕肝臟重量和脂肪變性，并通過(guò)增加胰島素受體底物的表達(dá)來(lái)降低胰島素抵抗水平，表明注射ADSCs對(duì)肝臟脂肪變性有有利的作用。
促進(jìn)胰島素產(chǎn)生
除胰島素抵抗外，胰腺β細(xì)胞功能障礙在T2DM的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，不同來(lái)源的ADSCs在體外轉(zhuǎn)化為IPCs并移植到小鼠體內(nèi)后，與注射未分化ADSCs和空白組相比，可以有效降低血糖水平。ADSCs可以促進(jìn)剩余胰島功能的恢復(fù)并增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量。它們通過(guò)降低caspase-3活性來(lái)修復(fù)胰島細(xì)胞，并通過(guò)分泌VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和vWF等血管生成因子來(lái)促進(jìn)胰島血管化，從而有助于胰島β的再生細(xì)胞。
調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝
輸注ADSCs后24小時(shí)內(nèi)，T2DM大鼠模型的高血糖狀態(tài)可以迅速緩解。這種快速作用不能用改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗來(lái)完全解釋。肝臟通過(guò)調(diào)節(jié)糖原代謝和糖異生來(lái)維持正常的血糖水平。ADSC輸注后24小時(shí)，T2DM大鼠模型的肝酶水平與葡萄糖代謝相關(guān)，這表明ADSC對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有快速影響。然而，只有這一項(xiàng)研究報(bào)道了類似的現(xiàn)象，具體機(jī)制尚未明確闡明。
但值得注意的是，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用仍處于早期階段，需要進(jìn)一步研究以充分了解其安全性和有效性。許多技術(shù)和監(jiān)管問(wèn)題仍需要解決。盡管存在這些挑戰(zhàn)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的潛在益處是顯著的，它們的使用代表了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域未來(lái)研究和開發(fā)的一個(gè)有前途的方向。
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用
干細(xì)胞治療糖尿病傷口
糖尿病傷口是糖尿病的慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。糖尿病足潰瘍是糖尿病傷口最嚴(yán)重的形式，臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變和下肢缺血，導(dǎo)致感覺(jué)障礙、肌肉萎縮、靜息痛和壞死。此外，如果糖尿病傷口處理不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致截肢甚至死亡。周圍神經(jīng)病變可降低糖尿病傷口的皮膚彈性和分泌功能，使糖尿病患者更容易在皮膚上形成傷口。在細(xì)胞水平上，DM損害巨噬細(xì)胞功能并阻止角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在上皮愈合中發(fā)揮作用。此外，高血糖引起外周血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步減少皮膚灌注，促進(jìn)皮膚潰瘍的形成。
目前，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病創(chuàng)面治療中的應(yīng)用已經(jīng)開展了大量的動(dòng)物和臨床人體實(shí)驗(yàn)，如表4和表5所示。
| 楷模 | 來(lái)源 | 管理/劑量（細(xì)胞數(shù)）/間隔 | 檢測(cè)結(jié)果 | 改進(jìn) |
|---|---|---|---|---|
| STZ誘導(dǎo)的大鼠 | 人類脂肪干細(xì)胞 | 1. 傷口周圍注射2. 3 × 10 6 ADSC3. 術(shù)后24小時(shí) | 1、大體形態(tài)2. 組織學(xué)3.組織VEGF | 1. 25天后，ADSC治療組大鼠的恢復(fù)率高于非糖尿病組（非治療組糖尿病大鼠直到觀察結(jié)束并非全部存活） 2. ADSC移植后25天，干細(xì)胞仍可識(shí)別并分散在肌肉組織中，無(wú)結(jié)構(gòu)分化 3. ADSC移植后3天，血清VEGF水平顯著高于非糖尿病組和糖尿病未治療組 |
| 氯胺酮和甲苯噻嗪誘導(dǎo)的大鼠 | 人類脂肪干細(xì)胞 | 1.膠原蛋白凝膠直接覆蓋傷口2.納米3. 手術(shù)后立即 | 1.傷口大小2. 傷口的組織學(xué) | 1.治療10天后，ADSC組傷口尺寸明顯小于未治療組 2.創(chuàng)面組織學(xué)形態(tài)顯示，ADSC治療組疤痕真皮較未治療組增厚 |
| STZ誘導(dǎo)的大鼠 | 大鼠脂肪干細(xì)胞 | 1. 傷口周圍注射2. 1 × 10 6大鼠 ADSC3. 手術(shù)后立即 | 1. 傷口閉合區(qū)域2. 傷口的組織學(xué)3. 血管密度4. 免疫熒光分析 | 1. ADSC治療組傷口完全閉合時(shí)間顯著縮短2.組織學(xué)觀察顯示ADSC組的組織再生能力顯著高于對(duì)照組3. 免疫熒光顯示ADSCs融入再生表皮結(jié)構(gòu)并增強(qiáng)傷口上皮化4. ADSC治療顯著增加了創(chuàng)面新生血管的形成，血管密度較對(duì)照組顯著增加 |
| STZ 誘導(dǎo)的大鼠 | 大鼠SVF細(xì)胞 | 1. 將配制好的培養(yǎng)基直接涂抹在傷口上2. 5 × 10 5大鼠SVF細(xì)胞3. 手術(shù)后立即 | 1. 細(xì)胞因子水平2. 細(xì)胞數(shù)量3.肉芽組織區(qū)3. 血管密度 | 1. 與未處理的肉芽組織相比，SVF處理的大鼠的肉芽組織表現(xiàn)出延伸的相對(duì)增加2. SVF處理后的大鼠血管密度較未處理的血管密度顯著增加 |
| 患者類型 | 患者編號(hào) | 治療類型 | 臨床檢測(cè) | 結(jié)果 | 觀察到的并發(fā)癥/不良反應(yīng) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1.下肢缺血性潰瘍≥3cm2不愈 2.潰瘍持續(xù)時(shí)間超過(guò) 3個(gè)月 3.截肢風(fēng)險(xiǎn)高 4.下肢 | 59 | 30×106自體SVF細(xì)胞傷口周圍注射 | 1.潰瘍大小 2. 閉館時(shí)間 3. 血流速度 4. 動(dòng)脈壁彈性 | 1. 6個(gè)月時(shí)，51名受試者糖尿病足潰瘍閉合率為100%，8名受試者≥75%。12個(gè)月時(shí)，50名受試者的DFU 100%治愈，4名受試者的DFU治愈率≥85% 2.治療初顯反應(yīng)時(shí)間為第2周至第20周，平均6.8周。潰瘍創(chuàng)面愈合時(shí)間為第4周至第32周，平均愈合時(shí)間為21.6周 3. 在33條測(cè)量的血管中，32條（97%）顯示收縮期峰值速度顯著增加，其中11.4%顯示脛骨前肌邊緣的變化，31.1%顯示更遠(yuǎn)端足背動(dòng)脈的變化， 47.8% 的人表現(xiàn)出脛骨后肌的更顯著變化 4. 測(cè)量的33條血管中，全部33條（100%）顯示出血管彈性明顯變化，其中脛骨前動(dòng)脈（92.9%）， | 觀察到的不良反應(yīng)與治療無(wú)關(guān) |
| 1. T1DM 和 T2DM 患者2. TcPO2<40毫米汞柱 3.截肢風(fēng)險(xiǎn)高 4.下肢 | 9 | 3.6 ± 0.2 × 10 7 個(gè)自體 SVF 細(xì)胞傷口周圍注射 | 1. TcPO2值的變化2.皮膚微血管血流量水平 | 1.注射SVF細(xì)胞前，TcPO2平均值為31.3±7.4mmHg。注射后12周，TcPO2值增加至46.4±8.2mmHg，與第4周和第8周的基線相比有顯著改善 2.注射SVF細(xì)胞前，測(cè)量的平均皮膚微血管血流量水平為34.0±21.1PU。12周時(shí)的血流量水平為76.1±32.5PU | 未發(fā)生與SVF細(xì)胞相關(guān)的不良事件注射 |
| 1.全層神經(jīng)潰瘍 2.病程>3周 3.下肢 | 10 | 基于SVF的全層真皮細(xì)胞移植 | 1.傷口面積變化率2.真皮和表皮的厚度和密度 | 1、干預(yù)組與對(duì)照組宏觀上無(wú)顯著差異，但干預(yù)組創(chuàng)面面積變化率優(yōu)于對(duì)照組 2、皮膚掃描儀測(cè)量的皮下血管層厚度和密度，干預(yù)組明顯高于對(duì)照組 | 治療沒(méi)有任何副作用 |
| 1. T1DM 和T2DM患者 2.傷口面積1-25cm 2，傷口深度瓦格納I級(jí)和II級(jí) 3.下肢 | 59 | 人 ADSC 水凝膠 | 1. 傷口完全愈合的百分比 2.傷口愈合所需的平均時(shí)間 | 1. 第8周，治療組73%和對(duì)照組47%實(shí)現(xiàn)完全愈合。到第12周時(shí)，治療組的完全治愈率為82%，而對(duì)照組的完全治愈率為53% 2. 傷口完全閉合的中位Kaplan-Meier時(shí)間為治療組28.5 天，對(duì)照組63.0天 | 沒(méi)有與同種異體 ADSC 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 |
| 1.T2DM患者 2.傷口面積10-20cm 2 3. 病程>4周 4. Wagner1級(jí)和2級(jí)病變和傷口深度 5.下肢 | 20 | 6×106人 ADSC注射 | 1.傷口愈合率 2. 平均傷口愈合時(shí)間 | 1.治療組平均愈合時(shí)間為31.0±10.7天，對(duì)照組平均愈合時(shí)間為54.8±15.0天2. 20個(gè)病灶中，17個(gè)已完全愈合，其中治療組9個(gè)，對(duì)照組8個(gè) | 平均隨訪 43.4 ± 8.7 個(gè)月后，ADSC 組沒(méi)有出現(xiàn)不良事件或并發(fā)癥 |
| 1.糖尿病T1DM/TT2DM患者 2.篩查時(shí)有潰瘍病史超過(guò)4周。 3. 傷口尺寸在1至 25cm2之間 4.瓦格納I/II級(jí)傷口深度 5.下肢 | 59 | 1×106同種異體 ADSC/片 | 1.傷口愈合率 2.傷口愈合時(shí)間 | 1. 59例糖尿病足潰瘍患者隨機(jī)分為ADSCs治療組和聚氨酯膜對(duì)照組。第8周時(shí)，ADSC治療組的傷口完全閉合率為73%，而對(duì)照組為47%。第12周時(shí)，ADSC治療組的傷口完全閉合率為82%，而對(duì)照組為53%。ADSC治療組和對(duì)照組的傷口閉合中位時(shí)間分別為28.5天和63.0天2.治療組第1周傷口尺寸縮小率為49.6±25.7%，對(duì)照組為23.0±32.2%（P=0.007）。在12個(gè)研究周中的第9周，兩組之間的傷口尺寸縮小率也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 | 沒(méi)有與同種異體 ADSC治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 |
在一項(xiàng)研究中，6個(gè)月時(shí)，51名受試者的糖尿病足潰瘍閉合率為100%，8名受試者的糖尿病足潰瘍閉合率≥75%。12個(gè)月時(shí)，50名受試者的DFU100%治愈，4名受試者≥85%治愈。
在另一項(xiàng)研究中，59名糖尿病足潰瘍患者被隨機(jī)分為脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和聚氨酯薄膜對(duì)照組。第8周時(shí)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的傷口完全閉合率為73%，而對(duì)照組為47%。第12周時(shí)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的傷口完全閉合率為82%，而對(duì)照組為53%。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對(duì)照組傷口閉合的中位時(shí)間分別為28.5天和63.0天。接受同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞注射組傷口愈合時(shí)間為31天，明顯短于對(duì)照組。
根據(jù)現(xiàn)有研究，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病傷口有幾種可能的機(jī)制。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞具有旁分泌功能，可以分泌多種細(xì)胞因子，如VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子、HGF和膠原蛋白等。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞還具有直接分化為上皮成分和內(nèi)皮細(xì)胞的能力，在真皮重塑和傷口愈合中發(fā)揮重要作用。
此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)旁分泌功能抑制糖尿病傷口的炎癥反應(yīng)。應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞后，糖尿病創(chuàng)面中IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)顯著下調(diào)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少。
現(xiàn)有研究證實(shí)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)調(diào)節(jié)、新生血管形成和纖維化，可作為治療糖尿病傷口的潛在療法。然而， 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在人體中應(yīng)用的臨床實(shí)驗(yàn)還相對(duì)較少。需要進(jìn)一步研究確定更有效的利用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病患者創(chuàng)傷或手術(shù)傷口的方法，以達(dá)到治療糖尿病傷口的目的。
糖尿病性視網(wǎng)膜病變
糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種由視網(wǎng)膜缺血引起的視網(wǎng)膜微血管疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖尿病相關(guān)的神經(jīng)變性發(fā)生在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮變化之前，這表明糖尿病視網(wǎng)膜病變應(yīng)被視為一種神經(jīng)血管變性疾病。
目前，糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要治療仍然旨在控制血糖以減緩疾病的進(jìn)展。當(dāng)疾病進(jìn)展為黃斑水腫或威脅視力的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí)，臨床上可采用激光治療破壞周圍視網(wǎng)膜，減少需氧量，有助于緩解病情；然而，激光治療可能會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥，例如視力下降、視網(wǎng)膜增厚和視野喪失。
最近，一些研究探索了利用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新方法。該方法基于ADSC分化為周細(xì)胞的能力，可以防止神經(jīng)血管損傷并促進(jìn)受損視網(wǎng)膜的再生，從而實(shí)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。
總體而言，根據(jù)目前的觀點(diǎn)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能成為未來(lái)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在方法。然而，確定脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳移植方法和定位仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前的研究主要集中在局部或靜脈注射ADSCs，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確保細(xì)胞注射入眼后在受損視網(wǎng)膜區(qū)域的準(zhǔn)確定位。此外，目前利用ADSC治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，距離ADSC作為實(shí)際的治療方法還有很長(zhǎng)的路要走。
干細(xì)胞治療糖尿病腎病
糖尿病腎病（DN）是終末期腎病的主要原因，也是T1DM和T2DM患者的主要原因。DN的主要特征是腎功能和形態(tài)異常。腎小球形態(tài)異常包括腎小球體積增大、足細(xì)胞損傷、ECM逐漸積累、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、腎小球基底膜增厚以及腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的出現(xiàn)。功能異常包括蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率降低以及腎小球灌注和濾過(guò)增加。長(zhǎng)期高血糖、高血壓和局部炎癥可導(dǎo)致腎小球和腎小管間質(zhì)進(jìn)行性、不可逆的損傷，最終導(dǎo)致腎功能障礙，最終進(jìn)展為腎衰竭。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，源自干細(xì)胞的外泌體在治療大鼠或小鼠模型的腎臟疾病方面相對(duì)安全有效。MSCs分泌的外泌體在急性腎損傷和慢性腎臟疾病中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。外泌體是由各種類型的細(xì)胞（包括間充質(zhì)干細(xì)胞）釋放的納米級(jí)膜囊泡。microRNA可以被封裝在外泌體中，并作為潛在的旁分泌調(diào)節(jié)因子參與許多疾病的調(diào)節(jié)，例如缺血性疾病和退行性眼病。MSCs產(chǎn)生的microRNA，如miR-150和miR-134，在DN治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。人尿干細(xì)胞分泌的外泌體通過(guò)miR16-5p的轉(zhuǎn)移減輕DN和高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。因此，一些研究人員嘗試?yán)肁DSCs-Exos來(lái)達(dá)到治療DN的目的，并成功不同程度地改善了足細(xì)胞的功能損傷和DN癥狀。
綜上所述，根據(jù)目前的結(jié)果，ADSCs-Exo在糖尿病腎病的治療中具有潛在的治療作用，未來(lái)可能是治療DN的一個(gè)相對(duì)較好的選擇。但仍存在一些問(wèn)題需要解決，如優(yōu)化ADSC細(xì)胞外囊泡的制備方法、確定細(xì)胞外囊泡中的活性分子、探索將細(xì)胞外囊泡準(zhǔn)確遞送至腎臟的方法等。這些將有助于將脂肪干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。
最近的研究表明肝臟變化是糖尿病的另一個(gè)并發(fā)癥。
DM引起的高血糖會(huì)增加肝損傷和肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。DM與肝臟疾病密切相關(guān)，但DM肝臟變化的病理生理基礎(chǔ)和進(jìn)展尚不完全清楚，缺乏有效的早期干預(yù)。一些研究嘗試將ADSCs移植到動(dòng)物體內(nèi)來(lái)減輕糖尿病引起的肝損傷和纖維化，并取得了一定的積極結(jié)果。這為進(jìn)一步研究和開發(fā)ADSCs治療DM相關(guān)肝病提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。但目前尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對(duì)ADSCs的治療機(jī)制和通路的解釋還不夠詳細(xì)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。
結(jié)論
總之，越來(lái)越多的研究表明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能成為治療糖尿病的新方法。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療有可能改善動(dòng)物和人類的高血糖水平并減輕相關(guān)并發(fā)癥的癥狀。然而，要將脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床應(yīng)用，還有很多工作要做。
需要進(jìn)一步的研究和臨床觀察來(lái)評(píng)估脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期效果，并盡量減少與其使用相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以便在未來(lái)的臨床應(yīng)用中獲得更可靠和有效的益處。
參考資料：Yan, D., Song, Y., Zhang, B. et al. Progress and application of adipose-derived stem cells in the treatment of diabetes and its complications. Stem Cell Res Ther 15, 3 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03620-0
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