糖尿病（DM）由一系列以高血糖為特征的功能障礙組成，已成為全球最普遍的慢性疾病之一。2019年有超過4.36億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年這一數(shù)字將達(dá)到7億。1型糖尿病 (T1DM) 是由胰島素產(chǎn)生不足引起的，而2型糖尿病 (T2DM) 與胰島素抵抗。

確切地說，超過90%的糖尿病患者受到T2DM的影響，并且在很大程度上與肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、不良飲食和遺傳有關(guān)。當(dāng)肌肉、脂肪組織和肝臟中的細(xì)胞對(duì)胰島素的作用不敏感時(shí)，就會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，從而導(dǎo)致許多發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗主要通過升高的胰島素分泌來補(bǔ)償，最終由于胰腺β細(xì)胞的耗竭而導(dǎo)致2型糖尿病。因此，胰島素抵抗已成為T2DM進(jìn)展最突出的預(yù)測因子，以及一旦出現(xiàn)高血糖癥的潛在治療靶點(diǎn)。

除了高血糖，大多數(shù)糖尿病患者還容易出現(xiàn)各種危及生命的并發(fā)癥（如心血管疾病和中風(fēng)），從而降低他們的生活質(zhì)量，甚至可能造成致命的后果，這進(jìn)一步凸顯了適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)預(yù)防和治療的必要性。

傳統(tǒng)療法治療2型糖尿病效果不佳

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì) (ADA)，T2DM的常規(guī)治療基于生活方式干預(yù)，包括健康飲食、減肥和定期進(jìn)行體育鍛煉。盡管如此，這些努力應(yīng)與抗糖尿病藥物一起進(jìn)行，以鞏固維持正常血糖。

迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局?(FDA)?已批準(zhǔn)了八類降糖藥物，包括一線藥物二甲雙胍和新開發(fā)的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑?(GLP-1RAs)?，以及多種藥物治療方案，例如單藥治療、雙藥治療和多藥治療，以提高T2DM治療的療效。

盡管目前有大量藥物可用于治療2型糖尿病 (T2DM)，但仍有一部分患者無法恢復(fù)正常血糖。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法成為治療2型糖尿病的新途徑

最近的研究證明，對(duì)常規(guī)藥物無反應(yīng)的T2DM患者的癥狀可以通過間充質(zhì)干細(xì)胞治療得到緩解。

簡而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠自我更新并在體外分化成多種間充質(zhì)譜系，例如脂肪生成、軟骨生成和成骨譜系。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的大量細(xì)胞因子、生長因子和外泌體在調(diào)節(jié)胰島素敏感性和β細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最重要的是，以前的研究表明，MSCs能夠發(fā)揮某些抗糖尿病作用，有證據(jù)表明，多次輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)高血糖，而不是單次輸注。

近日，清華-北大生命科學(xué)中心在《Stem Cells International》發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞療法成為治療2型糖尿病的新方法》的文章，在這篇綜述中，概述了目前間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病的現(xiàn)狀。

接下來，我們闡明了間充質(zhì)干細(xì)胞治療作為一種新型抗糖尿病治療的可能性，重點(diǎn)關(guān)注其潛在的治療機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床前研究

迄今為止，許多動(dòng)物研究已經(jīng)描述了間充質(zhì)干細(xì)胞療法改善2型糖尿病相關(guān)代謝綜合征（如高血糖、胰島素抵抗和全身性炎癥）的多重能力。表1總結(jié)了這些研究中使用的間充質(zhì)干細(xì)胞來源、動(dòng)物模型、遞送途徑和干預(yù)措施。簡而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞的主要來源包括臍帶、脂肪組織和來自自體、同種異體和異種來源的骨髓。

值得關(guān)注的是，幾篇涉及人源性間充質(zhì)干細(xì)胞的出版物顯示，異體干細(xì)胞在2型糖尿病動(dòng)物模型中的治療效果不佳，并且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的移植排斥。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床研究

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）公布的數(shù)據(jù)，目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)有51項(xiàng)。

2008年，邁阿密大學(xué)開始使用從患者髂嵴骨髓中采集的骨髓干細(xì)胞 (BM-SCs) 對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療。雖然這項(xiàng)研究沒有驗(yàn)證分離細(xì)胞的身份，但根據(jù)分離方法，這些細(xì)胞中的大多數(shù)都被稱為間充質(zhì)干細(xì)胞。將基線數(shù)據(jù)與12個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行比較時(shí)，代謝組顯示1型糖尿病患者有顯著改善。

2022年5月3日，由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛(wèi)東教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病II期臨床研究結(jié)果公布，發(fā)表在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上。

結(jié)果顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。

根據(jù)表2，雖然人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）、BM-MSCs和骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BM-MNCs）是臨床試驗(yàn)中使用最多的細(xì)胞類型，但一些不常用的細(xì)胞類型或條件，如缺氧預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞（HP-MSCs）和骨髓來源的間充質(zhì)前體細(xì)胞（BM-MPCs），也顯示出它們的治療作用。此外，MSC治療被用作輔助以增強(qiáng)抗糖尿病藥物的療效。

此外，出于安全考慮，臨床研究中通常使用胰內(nèi)和靜脈內(nèi)輸注方法。

2014年劉等人發(fā)現(xiàn)在胰內(nèi)注射的第一天，患者的注射部位出現(xiàn)皮下血腫，隨后在7天后消退。此外，另一名患者還出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛，一周內(nèi)自愈。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的機(jī)制

2型糖尿病的各種病理過程中的多種潛在機(jī)制，例如β細(xì)胞衰竭、肝功能障礙、胰島素抵抗和全身炎癥。

β-細(xì)胞再生

間充質(zhì)干細(xì)胞通過促進(jìn)內(nèi)源性胰島β細(xì)胞的再生來促進(jìn)胰島素的產(chǎn)生，并且已經(jīng)報(bào)道了一些關(guān)于其基本機(jī)制的假設(shè)。盡管先前的研究已經(jīng)證明MSCs可以在體外分化成β細(xì)胞或產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，但越來越多的證據(jù)表明，注入的MSCs可能在體內(nèi)發(fā)生有限的轉(zhuǎn)分化。促進(jìn)胰腺再生過程并改善T2DM模型中的高血糖。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子和生長因子（包括轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-）β、白細(xì)胞介素-（IL-）6 和 VEGF，它們通過旁分泌和自分泌作用參與增強(qiáng)胰島功能 并促進(jìn)血管化過程（圖1）。

(a) MSCs促進(jìn)胰島再生的可能作用機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可能會(huì)啟動(dòng)內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生并刺激β細(xì)胞的增殖。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的各種生物活性分子，如VEGF、TGF- β和 IL-6，可導(dǎo)致血管形成和胰島功能增強(qiáng)。

(b) MSCs影響肝臟代謝穩(wěn)態(tài)的可能作用機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少受損線粒體的數(shù)量和全身ROS水平，以防止肝臟代謝失衡。MSC給藥后，PPAR-α上調(diào)，而PPAR-γ下調(diào)。參與肝糖酵解的酶（GCK、L-PK和PFK）的表達(dá)升高，而參與糖異生的酶（PGC-1 α、PEPCK和G6Pase) 減少。

此外，越來越多的研究假設(shè)，間充質(zhì)干細(xì)胞的線粒體還可以改善其他糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病腎病和炎癥。

肝臟代謝穩(wěn)態(tài)

2型糖尿病與肝功能障礙密切相關(guān)，前提是大約57%至80%的T2DM患者患有MAFLD。簡而言之，MAFLD和T2DM之間的關(guān)系是復(fù)雜且雙向的，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗨频奶卣骱痛x綜合征，例如肝脂質(zhì)積累、氧化應(yīng)激和葡萄糖耐量。

2012年，Ezquer等人。發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著降低由HFD引起的一組肝功能紊亂生化標(biāo)志物，例如堿性磷酸酶 (AKP)、乳酸脫氫酶 (LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)，這意味著間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善2型糖尿病患者的肝功能（圖1）。

減輕胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM的一個(gè)獨(dú)特標(biāo)志，它描述了在疾病進(jìn)展過程中細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)失敗。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療2型糖尿病中的應(yīng)用證明了通過間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)抑制了NLRP3的形成，從而增強(qiáng)了肝細(xì)胞中IRS-1和GLUT4的功能（圖2）。

(a) MSCs對(duì)胰島素靶器官減輕胰島素抵抗的可能作用機(jī)制。

(b) MSCs調(diào)節(jié)全身炎癥的可能作用機(jī)制。

全身炎癥的調(diào)節(jié)

眾所周知，肥胖相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制包括慢性低度炎癥和免疫系統(tǒng)激活。因此，腫瘤壞死因子-（TNF-）α、白細(xì)胞介素-（IL-）1β和IL-6等全身炎癥細(xì)胞因子的過度表達(dá)伴隨著代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制，包括胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化和MAFLD（圖2）。

簡而言之，MSC激活受到多種炎性細(xì)胞因子的刺激，包括TNF-α和干擾素-（IFN-）γ，通過誘導(dǎo)介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性的可溶性因子的分泌，如前列腺素E2 (PGE2)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶 (IDO) 和 IL，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种票硇?10。此外，MSCs的旁分泌免疫調(diào)節(jié)特性由多種信號(hào)通路高度介導(dǎo)，如端粒酶相關(guān)蛋白R(shí)ap1/NF-κB通路。盡管我們對(duì)基于MSC的免疫調(diào)節(jié)的確切機(jī)制沒有全面了解，但MSC已被用于治療免疫介導(dǎo)的疾病，包括移植物抗宿主病 (GvHD) 和糖尿病。

綜上所述，上述機(jī)制研究為間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

結(jié)論和未來展望

根據(jù)上述研究臨床前和臨床結(jié)果的總結(jié)，無論是動(dòng)物研究還是臨床試驗(yàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療在2型糖尿病治療方面都取得了巨大進(jìn)展。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)2型糖尿病的治療作用是多方面的，此處總結(jié)了可能的治療機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過免疫抑制功能改善全身炎癥狀態(tài)，減少胰島β細(xì)胞凋亡以增加胰島素分泌，改善肝臟代謝狀態(tài)。相信不久的將來干細(xì)胞移植技術(shù)將為糖尿病患者帶來痊愈的希望。

參考資料：https://doi.org/10.1155/2022/8637493

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