植入細(xì)胞的功效問題

效力或功效來自植入干細(xì)胞的細(xì)胞替代（“種子”效應(yīng)）和旁分泌（“旁觀者”或“肥料”效應(yīng)）效應(yīng)。重要的是要注意，旁觀者效應(yīng)僅能為宿主現(xiàn)有細(xì)胞提供生長因子、細(xì)胞因子和其他旁分泌效應(yīng)。在重要組織已被破壞或無法修復(fù)的情況下，旁分泌功能將僅產(chǎn)生有限的作用或沒有作用，并且只有可以移植和替代細(xì)胞的干細(xì)胞才能使組織再生并恢復(fù)功能。

旁分泌信號(hào)的問題

器官特異性對(duì)于安全有效的組織再生越來越重要，只有自體器官特異性干細(xì)胞才能確保。即使是器官特異性同種異體干細(xì)胞也會(huì)帶來重大的安全問題，需要權(quán)衡其僅局限于旁觀者效應(yīng)的功效。

雖然來自不同器官的自體干細(xì)胞在許多情況下可能是安全的，但它們通過旁分泌信號(hào)（包括生長因子和細(xì)胞因子分泌）的功效將僅限于非特異性旁觀者效應(yīng)。旁分泌效應(yīng)特定于源組織/器官（如骨髓），而不是它們被植入的器官。因此，通用供體和現(xiàn)成產(chǎn)品（同種異體非器官特異性）的希望將極難實(shí)現(xiàn)。

由于以自體方式獲取器官特異性干細(xì)胞有其局限性，特別是對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接重編程體細(xì)胞是產(chǎn)生自體器官特異性干細(xì)胞的最佳方法。

不同的干細(xì)胞療法如何對(duì)抗這些關(guān)鍵因素？

對(duì)hESC和iPSC及其后代的更多了解正在挑戰(zhàn)將它們轉(zhuǎn)化為可行的干細(xì)胞療法的可能性。同樣，MSCs已將其治療承諾擴(kuò)展到其自身的自然能力之外，事實(shí)證明，這些目標(biāo)不僅雄心勃勃，而且往往不切實(shí)際，類似于期望肝臟移植能夠像腎移植對(duì)失敗的腎臟一樣起作用。

hESC及其后代：免疫原性和致瘤性

人們早就知道hESC及其后代具有形成腫瘤/畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)以及高免疫原性。在Robertson等人的一項(xiàng)重要研究中，一組基因相同的小鼠胚胎干細(xì)胞僅在確定的基因位點(diǎn)與受體小鼠不同，即使只有一個(gè)MHCI類基因不同，也會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和排斥反應(yīng)，并且排斥速度僅比完全同種異體胚胎干細(xì)胞稍慢。

因此，似乎幾乎不可能創(chuàng)建不會(huì)被受體患者排斥的通用干細(xì)胞庫（即使具有所有 MHC 類抗原的組合）（Robertson 等人，2007 年）。

iPS細(xì)胞及其后代：致瘤性和免疫原性，即使是自體的

令人驚訝且可能不太明顯的是，越來越多的證據(jù)表明自體（和同源）iPS 細(xì)胞及其衍生物具有免疫原性?！芭c iPS 細(xì)胞及其后代相關(guān)的免疫原性似乎與某些基因的異位表達(dá)有關(guān)，這些基因編碼最能描述為‘發(fā)育抗原’的東西。”

多能性與基因表達(dá)模式相關(guān)，這種模式通常在植入后不久就會(huì)丟失，一旦胸腺器官發(fā)生在個(gè)體發(fā)育后期發(fā)生，就排除了相關(guān)基因產(chǎn)物參與T 細(xì)胞庫的選擇和免疫耐受的誘導(dǎo)”（Fairchild等人，2016年）。

例如，趙等人確定了9個(gè)這樣的基因，它們滿足在重編程為多能性時(shí)被強(qiáng)烈上調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)，但在隨后的體外分化時(shí)未能被適當(dāng)沉默（Zhao等人，2011年）。?

iPS細(xì)胞失去潛能

高等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，iPS細(xì)胞及其衍生物失去了起源記憶，不再被宿主免疫系統(tǒng)完全識(shí)別為自我（Gao等人，2016年）。因此身體不再將這些細(xì)胞識(shí)別為“自體”，表明可能無法像最初希望的那樣通過iPS細(xì)胞途徑生產(chǎn)自體細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞：更安全……但功效如何？

與多能細(xì)胞（ESC和iPSC）及其后代相比，收獲的MSC具有有限的增殖和分化潛力，被認(rèn)為是“安全的”，因?yàn)樗鼈兒茈y在體內(nèi)形成腫瘤（Goldring等人，2011年）。最初被視為干細(xì)胞治療的潛在現(xiàn)成產(chǎn)品，越來越多的證據(jù)表明MSC具有固有的免疫原性，因此會(huì)受到接受者的免疫排斥。

主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I類和II類分子在MSC中表達(dá)，盡管表達(dá)很弱，這使得它們的免疫原性可能低于hESC和iPS細(xì)胞（Gebler等人，2012年），但它們?nèi)匀痪哂忻庖咴浴?/p>

間充質(zhì)干細(xì)胞替換自身譜系中的組織

在一個(gè)已發(fā)表的案例中，Thangakunam等人。發(fā)現(xiàn)重復(fù)注射相同的 MSCs會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生過敏性休克。MSCs并沒有為所有身體功能做好功能準(zhǔn)備，盡管人們普遍認(rèn)為，MSCs只能替代它們自身譜系的組織：骨骼、軟骨和脂肪。

這種組織替換和修復(fù)要求MSCs是自體的（患者自己的細(xì)胞），而不是同種異體的（捐贈(zèng)者的細(xì)胞）；如果細(xì)胞是同種異體的，那么它們只會(huì)為有限的先天再生提供營養(yǎng)性旁分泌支持（“旁觀者”效應(yīng)），直到細(xì)胞被患者的免疫系統(tǒng)破壞。

間充質(zhì)干細(xì)胞分化的局限性

MSC沒有能力替代其他器官（例如大腦、肝臟或心臟）中的細(xì)胞，其中細(xì)胞來源于其他譜系，甚至這些器官中的旁觀者旁分泌效應(yīng)也很有限，因?yàn)樗皇悄切┢鞴偬赜械?。普遍缺乏?duì)這一特征的認(rèn)識(shí)導(dǎo)致了混淆，例如，MSC 已被植入許多不相關(guān)的組織（例如大腦）中，預(yù)期的有益效果令人失望。

（如上所述，這種方法也可能是有害的，例如在接受MSCs注射的患者眼部區(qū)域開始在眼瞼內(nèi)生長骨骼的情況下）。

直接細(xì)胞重編程以獲得最高的安全性和有效性

通過直接重編程產(chǎn)生的自體多能干細(xì)胞可能代表第一個(gè)安全且功能齊全的治療性干細(xì)胞 ( Gao et al., 2016 )。高等 。描述的“誘導(dǎo)多能性”及其相關(guān)的發(fā)育基因表達(dá)譜構(gòu)成了“自體”iPSC 和直接重編程的自體干細(xì)胞之間免疫原性和致瘤性的主要差異。

致瘤性和免疫原性的可能性低

通過直接重編程技術(shù)產(chǎn)生的自體多能干細(xì)胞沒有形成腫瘤的傾向，也不會(huì)刺激免疫系統(tǒng)。因此，可以將這種自體重編程細(xì)胞多次注射到患者體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)可能完全再生目標(biāo)組織或器官的治療方案。由于是自體的，它們不需要免疫抑制。

指導(dǎo)細(xì)胞分化

此外，多能干細(xì)胞的分化潛能僅限于它們自身的特定譜系：神經(jīng)干細(xì)胞只能通過分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元來形成神經(jīng)組織。直接重新編程的過程賦予了為正確的器官和組織量身定制干細(xì)胞的能力。

這些多能干細(xì)胞是為正確的器官而制造的，具有通過細(xì)胞置換（“種子”效應(yīng)）和旁分泌或旁觀者（“肥料”效應(yīng)）效應(yīng)再生的能力。

直接重編程的重要性

自體器官特異性干細(xì)胞是許多科學(xué)家最初希望能夠產(chǎn)生顯著治療效果甚至治愈的干細(xì)胞。許多人將希望寄托在iPS細(xì)胞及其產(chǎn)生自體器官特異性干細(xì)胞的潛在能力上，10年后，iPS細(xì)胞作為研究主力找到了自己的位置，但并未進(jìn)入干細(xì)胞治療領(lǐng)域。

由于有限的MSC衍生產(chǎn)品通過了臨床試驗(yàn)，以及與胎兒和胚胎細(xì)胞相關(guān)的倫理和免疫原性問題，干細(xì)胞科學(xué)家現(xiàn)在正轉(zhuǎn)向直接重編程作為生產(chǎn)自體器官特異性治療性干細(xì)胞的一種方式?。

干細(xì)胞療法的未來

干細(xì)胞行業(yè)正處于一個(gè)十字路口，監(jiān)管機(jī)構(gòu)正試圖為安全有效的干細(xì)胞療法鋪平道路??，同時(shí)確?；颊吣軌蜓杆佾@得治療。隨著興趣和證據(jù)的增加，直接重編程的自體干細(xì)胞有望作為最有前途的治療性干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入臨床。

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