植入細胞的功效問題

效力或功效來自植入干細胞的細胞替代（“種子”效應）和旁分泌（“旁觀者”或“肥料”效應）效應。重要的是要注意，旁觀者效應僅能為宿主現(xiàn)有細胞提供生長因子、細胞因子和其他旁分泌效應。在重要組織已被破壞或無法修復的情況下，旁分泌功能將僅產生有限的作用或沒有作用，并且只有可以移植和替代細胞的干細胞才能使組織再生并恢復功能。

旁分泌信號的問題

器官特異性對于安全有效的組織再生越來越重要，只有自體器官特異性干細胞才能確保。即使是器官特異性同種異體干細胞也會帶來重大的安全問題，需要權衡其僅局限于旁觀者效應的功效。

雖然來自不同器官的自體干細胞在許多情況下可能是安全的，但它們通過旁分泌信號（包括生長因子和細胞因子分泌）的功效將僅限于非特異性旁觀者效應。旁分泌效應特定于源組織/器官（如骨髓），而不是它們被植入的器官。因此，通用供體和現(xiàn)成產品（同種異體非器官特異性）的希望將極難實現(xiàn)。

由于以自體方式獲取器官特異性干細胞有其局限性，特別是對于中樞神經系統(tǒng)，直接重編程體細胞是產生自體器官特異性干細胞的最佳方法。

不同的干細胞療法如何對抗這些關鍵因素？

對hESC和iPSC及其后代的更多了解正在挑戰(zhàn)將它們轉化為可行的干細胞療法的可能性。同樣，MSCs已將其治療承諾擴展到其自身的自然能力之外，事實證明，這些目標不僅雄心勃勃，而且往往不切實際，類似于期望肝臟移植能夠像腎移植對失敗的腎臟一樣起作用。

hESC及其后代：免疫原性和致瘤性

人們早就知道hESC及其后代具有形成腫瘤/畸胎瘤的風險以及高免疫原性。在Robertson等人的一項重要研究中，一組基因相同的小鼠胚胎干細胞僅在確定的基因位點與受體小鼠不同，即使只有一個MHCI類基因不同，也會產生強烈的免疫反應和排斥反應，并且排斥速度僅比完全同種異體胚胎干細胞稍慢。

因此，似乎幾乎不可能創(chuàng)建不會被受體患者排斥的通用干細胞庫（即使具有所有 MHC 類抗原的組合）（Robertson 等人，2007 年）。

iPS細胞及其后代：致瘤性和免疫原性，即使是自體的

令人驚訝且可能不太明顯的是，越來越多的證據(jù)表明自體（和同源）iPS 細胞及其衍生物具有免疫原性?！芭c iPS 細胞及其后代相關的免疫原性似乎與某些基因的異位表達有關，這些基因編碼最能描述為‘發(fā)育抗原’的東西?！?/p>

多能性與基因表達模式相關，這種模式通常在植入后不久就會丟失，一旦胸腺器官發(fā)生在個體發(fā)育后期發(fā)生，就排除了相關基因產物參與T 細胞庫的選擇和免疫耐受的誘導”（Fairchild等人，2016年）。

例如，趙等人確定了9個這樣的基因，它們滿足在重編程為多能性時被強烈上調的標準，但在隨后的體外分化時未能被適當沉默（Zhao等人，2011年）。?

iPS細胞失去潛能

高等進一步發(fā)現(xiàn)，iPS細胞及其衍生物失去了起源記憶，不再被宿主免疫系統(tǒng)完全識別為自我（Gao等人，2016年）。因此身體不再將這些細胞識別為“自體”，表明可能無法像最初希望的那樣通過iPS細胞途徑生產自體細胞。

間充質干細胞：更安全……但功效如何？

與多能細胞（ESC和iPSC）及其后代相比，收獲的MSC具有有限的增殖和分化潛力，被認為是“安全的”，因為它們很難在體內形成腫瘤（Goldring等人，2011年）。最初被視為干細胞治療的潛在現(xiàn)成產品，越來越多的證據(jù)表明MSC具有固有的免疫原性，因此會受到接受者的免疫排斥。

主要組織相容性復合體 (MHC) I類和II類分子在MSC中表達，盡管表達很弱，這使得它們的免疫原性可能低于hESC和iPS細胞（Gebler等人，2012年），但它們仍然具有免疫原性。

間充質干細胞替換自身譜系中的組織

在一個已發(fā)表的案例中，Thangakunam等人。發(fā)現(xiàn)重復注射相同的 MSCs會導致患者發(fā)生過敏性休克。MSCs并沒有為所有身體功能做好功能準備，盡管人們普遍認為，MSCs只能替代它們自身譜系的組織：骨骼、軟骨和脂肪。

這種組織替換和修復要求MSCs是自體的（患者自己的細胞），而不是同種異體的（捐贈者的細胞）；如果細胞是同種異體的，那么它們只會為有限的先天再生提供營養(yǎng)性旁分泌支持（“旁觀者”效應），直到細胞被患者的免疫系統(tǒng)破壞。

間充質干細胞分化的局限性

MSC沒有能力替代其他器官（例如大腦、肝臟或心臟）中的細胞，其中細胞來源于其他譜系，甚至這些器官中的旁觀者旁分泌效應也很有限，因為它不是那些器官特有的。普遍缺乏對這一特征的認識導致了混淆，例如，MSC 已被植入許多不相關的組織（例如大腦）中，預期的有益效果令人失望。

（如上所述，這種方法也可能是有害的，例如在接受MSCs注射的患者眼部區(qū)域開始在眼瞼內生長骨骼的情況下）。

直接細胞重編程以獲得最高的安全性和有效性

通過直接重編程產生的自體多能干細胞可能代表第一個安全且功能齊全的治療性干細胞 ( Gao et al., 2016 )。高等 。描述的“誘導多能性”及其相關的發(fā)育基因表達譜構成了“自體”iPSC 和直接重編程的自體干細胞之間免疫原性和致瘤性的主要差異。

致瘤性和免疫原性的可能性低

通過直接重編程技術產生的自體多能干細胞沒有形成腫瘤的傾向，也不會刺激免疫系統(tǒng)。因此，可以將這種自體重編程細胞多次注射到患者體內，從而實現(xiàn)可能完全再生目標組織或器官的治療方案。由于是自體的，它們不需要免疫抑制。

指導細胞分化

此外，多能干細胞的分化潛能僅限于它們自身的特定譜系：神經干細胞只能通過分化為星形膠質細胞、少突膠質細胞和神經元來形成神經組織。直接重新編程的過程賦予了為正確的器官和組織量身定制干細胞的能力。

這些多能干細胞是為正確的器官而制造的，具有通過細胞置換（“種子”效應）和旁分泌或旁觀者（“肥料”效應）效應再生的能力。

直接重編程的重要性

自體器官特異性干細胞是許多科學家最初希望能夠產生顯著治療效果甚至治愈的干細胞。許多人將希望寄托在iPS細胞及其產生自體器官特異性干細胞的潛在能力上，10年后，iPS細胞作為研究主力找到了自己的位置，但并未進入干細胞治療領域。

由于有限的MSC衍生產品通過了臨床試驗，以及與胎兒和胚胎細胞相關的倫理和免疫原性問題，干細胞科學家現(xiàn)在正轉向直接重編程作為生產自體器官特異性治療性干細胞的一種方式?。

干細胞療法的未來

干細胞行業(yè)正處于一個十字路口，監(jiān)管機構正試圖為安全有效的干細胞療法鋪平道路??，同時確?；颊吣軌蜓杆佾@得治療。隨著興趣和證據(jù)的增加，直接重編程的自體干細胞有望作為最有前途的治療性干細胞產品進入臨床。

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