嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）是一種混合基因細(xì)胞療法，可“重新編程”患者的免疫系統(tǒng)以對(duì)抗疾病。它是如何工作的，目前用于治療什么？

一篇文章帶你深入了解CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法，也稱為CAR-T細(xì)胞療法，是一種個(gè)性化的癌癥治療方法。

從患者體內(nèi)收集患者自身的免疫細(xì)胞（白細(xì)胞）。在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家們從患者的血液中分離出T細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)識(shí)別和破壞體內(nèi)的異常細(xì)胞。然后，這些T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中被“重新編程”，以識(shí)別存在于患者癌細(xì)胞上的細(xì)胞標(biāo)記或抗原。在這個(gè)重新編程過程之后，它們被稱為CAR-T細(xì)胞。

這些CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中大量生長，然后通過輸注引入患者體內(nèi)。在進(jìn)行輸注之前，患者會(huì)接受減少自身T細(xì)胞數(shù)量的治療，以增加身體對(duì)CAR-T細(xì)胞的攝取。

由于這是一個(gè)復(fù)雜的過程，只有在更多的常規(guī)治療被證明不成功后，才會(huì)考慮CAR-T療法。CAR-T療法目前已獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療兒童和年輕人的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，以及成人的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

目前正在研究CAR-T細(xì)胞療法的什么？

研究人員目前正在研究CAR-T是否有朝一日可以用于治療不同形式的癌癥，包括實(shí)體瘤。這需要知道如何重新編程T細(xì)胞以識(shí)別不同類型的癌細(xì)胞，或者識(shí)別不止一種抗原。研究人員還在研究CAR-T治療自身免疫性疾病和HIV等傳染病的潛力。

正在研究改變CAR-T細(xì)胞對(duì)其靶抗原的反應(yīng)方式。這可能有助于減輕治療的不利影響，并降低患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員正致力于開發(fā)使用供體細(xì)胞（同種異體細(xì)胞）而非患者自身細(xì)胞（自體細(xì)胞）的CAR-T療法。血癌患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能較低，可能無法為CAR-T收集足夠的白細(xì)胞。如果CAR-T可以使用捐贈(zèng)的細(xì)胞進(jìn)行，這將使治療適用于更廣泛的患者。

目前CAR-T細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)是什么？

CAR-T目前僅適用于一小部分患者和情況

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療。被診斷患有某種可以使用CAR-T治療的癌癥的患者可能會(huì)失望地得知他們不符合條件。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)必須考慮每位患者的獨(dú)特情況。這包括患者在做出決定時(shí)的整體健康狀況，以及他們過去接受的一系列治療。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)還必須考慮這種治療可能如何影響患者接受仍在考慮中的未來治療的資格。

血癌患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能較低。這可能會(huì)在收集足夠的白細(xì)胞以在實(shí)驗(yàn)室中生長時(shí)出現(xiàn)問題。也可能發(fā)生從這些患者身上收集的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中生長不好的情況。在這些情況下，可能需要患者進(jìn)行第二次細(xì)胞收集程序，從而延遲該過程。

即使在被認(rèn)為足夠健康可以接受CAR-T療法的患者中，他們的癌癥也存在進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)需要“橋接療法”，這可能反過來影響他們對(duì)治療的適用性。

開發(fā)用于實(shí)體組織的CAR-T細(xì)胞療法

癌細(xì)胞可以通過輸注CAR-T細(xì)胞來靶向，然后 CAR-T 細(xì)胞將在整個(gè)血管系統(tǒng)中循環(huán)。實(shí)體瘤需要更有針對(duì)性的遞送方法，以使癌組織被 CAR-T 細(xì)胞完全浸潤。

不利影響

CAR-T存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

• 因?yàn)樗鼤?huì)刺激免疫活動(dòng)，所以它有可能引發(fā)稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫過度反應(yīng)。這是一種嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致器官衰竭和死亡。如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以成功治療。
• CAR-T還具有神經(jīng)系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)報(bào)道了一系列神經(jīng)系統(tǒng)影響，包括震顫、精神錯(cuò)亂和癲癇發(fā)作。其中一些影響會(huì)隨著時(shí)間過去，而另一些會(huì)持續(xù)更長時(shí)間。這些不良反應(yīng)的長期結(jié)果仍在研究中。

CAR-T細(xì)胞療法治療血液病

目前，CAR-T僅被批準(zhǔn)用于治療某些血癌。研究人員目前正在研究它是否也可用于治療其他血液相關(guān)疾病，例如自身免疫性疾病和傳染病。

與血液有關(guān)的疾病，尤其是癌癥，對(duì)治療提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。與實(shí)體瘤或組織不同，惡性腫瘤是彌漫性的，并不局限于特定部位。由于血液是一種不斷自我更新的組織，因此產(chǎn)生功能障礙的細(xì)胞會(huì)阻礙血液的整體功能。與功能正常的細(xì)胞相比，功能障礙細(xì)胞的產(chǎn)生速度通常更快。這意味著它們不僅功能受損，而且過度增殖并“排擠”其他細(xì)胞類型。

CAR-T細(xì)胞療法是對(duì)抗血液病的有用工具，因?yàn)樗皇蔷植恐委?。一旦將修飾的CAR-T細(xì)胞注入患者體內(nèi)，它們就會(huì)分散到整個(gè)血液中，靶向癌細(xì)胞。

生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的過程

如果使用患者自己的細(xì)胞（自體細(xì)胞療法），則將采集患者的血樣。血液將被處理以將白細(xì)胞與其他血液成分分開。白細(xì)胞將被運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，其余成分將重新注入患者體內(nèi)。如果患者接受來自供體的細(xì)胞（同種異體細(xì)胞療法），則供體將經(jīng)歷此過程。

在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家將分離出T細(xì)胞。（您可能聽說過這種分離細(xì)胞亞群的過程，稱為提煉或純化這種細(xì)胞類型的細(xì)胞。）這些免疫細(xì)胞靶向并破壞“非自身”細(xì)胞，或它們識(shí)別為非自身細(xì)胞的細(xì)胞。身體的一部分。他們通過細(xì)胞外部是否存在特定蛋白質(zhì)來識(shí)別細(xì)胞是“自我”還是“非自我”。這些標(biāo)記被描述為抗原。

分離出T細(xì)胞后，科學(xué)家會(huì)改變它們的DNA。他們通過將他們暴露于經(jīng)過改良的無害病毒來做到這一點(diǎn)。病毒將一個(gè)新基因插入細(xì)胞，該基因?qū)?duì)細(xì)胞進(jìn)行編程，使其產(chǎn)生一種由兩種成分組成的蛋白質(zhì)。

第一個(gè)成分——抗原受體——位于細(xì)胞外部并識(shí)別目標(biāo)抗原。

第二種成分位于細(xì)胞內(nèi)部，一旦抗原被識(shí)別，就會(huì)指示T細(xì)胞摧毀癌細(xì)胞。因?yàn)檫@兩種成分是物理連接的，所以這些受體被稱為嵌合抗原受體，經(jīng)過這種修飾的T細(xì)胞被稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）。CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)驗(yàn)室中生長，直到有數(shù)百萬個(gè)。

當(dāng)有足夠的細(xì)胞時(shí)，它們將被純化以確保它們只包含新的CAR-T細(xì)胞，而不是原始的、未修飾的T細(xì)胞。它們還將在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試，以確保它們的功能和高質(zhì)量。確認(rèn)后，細(xì)胞將被運(yùn)回診所。

接受CAR-T療法

在接受改造后的CAR-T細(xì)胞之前，患者將接受靶向化療以減少白細(xì)胞數(shù)量。這稱為淋巴耗竭化療。這樣做是為了讓CAR-T細(xì)胞不必與患者自身的T細(xì)胞“競(jìng)爭”，而是填補(bǔ)免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生的空白。這個(gè)過程持續(xù)3-5天。

當(dāng)淋巴細(xì)胞清除化療完成后，患者將接受CAR-T細(xì)胞輸注。此過程大約需要30分鐘。

CAR-T細(xì)胞現(xiàn)在可以開始靶向并摧毀癌細(xì)胞，就像典型的T細(xì)胞靶向和對(duì)抗感染一樣。將繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者以評(píng)估治療對(duì)他們的癌癥的影響，并觀察副作用。

CAR-T細(xì)胞療法治療成功案例

CAR-T 療法在試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的成功率，批準(zhǔn)的用途可能會(huì)給其他療法失敗的患者帶來希望。由于成功的治療，現(xiàn)在有一些血癌患者正在緩解。兩名在2019年接受治療的英國患者分享了他們的故事。

任何考慮進(jìn)行 CAR-T 療法的人都應(yīng)該與他們的醫(yī)療保健專業(yè)人員討論他們的個(gè)人情況，以了解他們可能符合或不符合條件的原因、預(yù)期的成功機(jī)會(huì)以及潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T細(xì)胞療法治療資格

目前，CAR-T僅被批準(zhǔn)用于治療特定血癌。由于CAR-T是一個(gè)高度復(fù)雜的過程，具有重大風(fēng)險(xiǎn)，因此只有在患者對(duì)至少兩種以上的癌癥常規(guī)治療沒有反應(yīng)后才會(huì)提供。

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療——不僅在基因?qū)用?，而且在特定患者的層面、他們目前的健康狀況和他們的治療史?；加蝎@準(zhǔn)通過CAR-T療法治療的某種癌癥的患者可能會(huì)失望地得知他們不符合治療條件。

由于之前的治療，一些患者將沒有資格接受 CAR-T。同樣，接受過CAR-T治療的患者將沒有資格接受其他可能的治療。您應(yīng)該詢問您的臨床醫(yī)生這是否適用于您的情況。在可能的治療方法之間進(jìn)行選擇是一個(gè)非常個(gè)人化的選擇，您的臨床醫(yī)生和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該在此過程中為您提供支持和信息。

由于CAR-T需要免疫耗竭并具有重大風(fēng)險(xiǎn)，因此治療臨床醫(yī)生必須確定患者是否足夠健康以完成該過程。患者的醫(yī)療保健團(tuán)隊(duì)可能會(huì)認(rèn)為患者的健康狀況太差而無法證明風(fēng)險(xiǎn)是合理的。

CAR-T細(xì)胞療法風(fēng)險(xiǎn)和不利影響

CAR-T 具有與免疫系統(tǒng)（免疫影響）和神經(jīng)系統(tǒng)（神經(jīng)影響）相關(guān)的嚴(yán)重免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫副作用

由于CAR-T細(xì)胞療法刺激免疫反應(yīng)，它會(huì)引發(fā)稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度免疫反應(yīng)，例如細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 HLH/MAS（噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征的縮寫）。

細(xì)胞因子風(fēng)暴是一組以某些免疫細(xì)胞過度生成和過度炎癥為特征的疾病。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過量的白細(xì)胞。這些白細(xì)胞釋放稱為細(xì)胞因子的信號(hào)分子。這些細(xì)胞因子在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng)——免疫系統(tǒng)對(duì)感染的自然反應(yīng)。這種炎癥會(huì)引發(fā)更多白細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，形成一個(gè)反饋回路。這會(huì)導(dǎo)致全身炎癥、低血壓休克和多器官衰竭。

雖然這些反應(yīng)可能是致命的，但如果及早發(fā)現(xiàn)癥狀，通常可以成功治療。

神經(jīng)系統(tǒng)副作用

CAR-T 療法的神經(jīng)學(xué)副作用被稱為神經(jīng)毒性或 ICANS（免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）?？赡艹霈F(xiàn)的癥狀包括頭痛、焦慮、睡眠障礙、精神錯(cuò)亂、震顫、癲癇發(fā)作以及言語或運(yùn)動(dòng)困難?？茖W(xué)家們?nèi)栽谘芯窟@些影響的持續(xù)時(shí)間；一些患者報(bào)告說癥狀在其他時(shí)間有所減輕，而在其他情況下，效果需要持續(xù)管理。

這不是潛在副作用的詳盡列表。根據(jù)您的治療史或合并癥，您可能會(huì)或多或少地面臨某些副作用的風(fēng)險(xiǎn)。您的臨床醫(yī)生將能夠告知您這種療法在您的具體情況下存在的風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T細(xì)胞療法潛在的其他用途

研究人員目前正致力于開發(fā)具有一系列抗原受體的 CAR-T 細(xì)胞，以靶向其他類型的血癌。

研究人員還在研究它是否可以適用于治療活動(dòng)“擴(kuò)散”而不是局部活動(dòng)的其他疾病，例如傳染病和自身免疫性疾病。

科學(xué)家們也在研究CAR-T是否可以用于治療實(shí)體瘤。除了開發(fā)靶向癌癥特異性抗原的CAR-T細(xì)胞外，研究人員還在嘗試確定將 CAR-T 細(xì)胞遞送至腫瘤的最有效和最安全的方法。

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