腦卒中是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，而有效恢復(fù)神經(jīng)功能的治療方法卻很有限。細(xì)胞療法已成為促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的突破性方法。
細(xì)胞療法治療腦卒中：神經(jīng)重塑的革命性突破與臨床轉(zhuǎn)化
首先，本章全面概述了細(xì)胞療法在腦卒中臨床前的應(yīng)用，使用的各種細(xì)胞類型包括神經(jīng)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓源性單核細(xì)胞，每種細(xì)胞都有不同的作用機制，如神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)和血管生成。
其次，本章還概述了中風(fēng)患者細(xì)胞療法的適應(yīng)癥和禁忌癥，以及細(xì)胞來源和劑量、給藥途徑。
第三，本章還討論了相關(guān)副作用、潛在并發(fā)癥以及近期試驗中觀察到的臨床結(jié)果。
最后，通過整合臨床前和臨床研究的結(jié)果，本章旨在全面概述腦卒中細(xì)胞療法的現(xiàn)狀，并討論未來的研究和臨床應(yīng)用方向，強調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化方案、嚴(yán)格臨床試驗和先進(jìn)研究的必要性，以優(yōu)化腦卒中患者細(xì)胞療法的安全性和有效性。
腦卒中疾病的本質(zhì)與流行病學(xué)負(fù)擔(dān)
腦卒中是一種危重疾病，發(fā)生在腦部血液供應(yīng)中斷時，導(dǎo)致腦功能突然受損。這種中斷可能是由血管阻塞（缺血性中風(fēng)，圖1）或血管破裂（出血性中風(fēng)，圖2）引起的，這兩種情況都會導(dǎo)致大腦特定區(qū)域缺氧和營養(yǎng)。缺血性中風(fēng)是最常見的中風(fēng)類型，占所有中風(fēng)病例的87%。
作為美國致殘首因，其發(fā)病率呈上升趨勢：
- 死亡率：2021年達(dá)41.1人/10萬（較2020年↑5.9%）
- 發(fā)病率：每40秒新增1例，年發(fā)病人數(shù)超79.5萬
- 經(jīng)濟負(fù)擔(dān)：2018-2019年直接醫(yī)療成本+生產(chǎn)力損失達(dá)560億美元
腦卒中的分型治療策略與局限性
治療方案因中風(fēng)病因而異。
對于缺血性中風(fēng)，早期干預(yù)包括進(jìn)行血栓溶解療法，該療法使用組織型纖溶酶原激活劑 (tPA) 等藥物。這種靜脈注射療法旨在溶解血栓并恢復(fù)血流，在中風(fēng)發(fā)作后的最初4.5小時內(nèi)最有效。然而，由于時間有限和潛在的并發(fā)癥，只有一小部分（約 3-5%）中風(fēng)患者接受tPA治療。血管內(nèi)血栓切除術(shù)是通過介入放射學(xué)使用導(dǎo)管進(jìn)行的，可與血栓溶解療法相結(jié)合，以有效消除特定血管內(nèi)的大血栓 。
對于出血性中風(fēng)，當(dāng)血管破裂導(dǎo)致出血時，需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。手術(shù)的目的是修復(fù)血管、去除血栓并減輕腦部壓力。此外，也可使用介入放射學(xué)方法利用線圈封堵出血部位。雖然慢性卒中護(hù)理需要強化康復(fù)，但功能恢復(fù)的程度仍然有限。報告顯示，56.7%的患者在卒中一年后可以恢復(fù)工作，兩年后這一比例上升至66.7%。
因此，當(dāng)務(wù)之急是找到能夠增強患者處理卒中后心理健康和神經(jīng)系統(tǒng)后果能力的補充治療方法。細(xì)胞療法是卒中治療的一個有希望的方向，因為它們可能兼具神經(jīng)保護(hù)和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次將培養(yǎng)的人類神經(jīng)元細(xì)胞移植到卒中患者體內(nèi)。此后，已開展了許多卒中細(xì)胞療法試驗。
細(xì)胞療法治療腦卒中的突破性前景
因此，當(dāng)務(wù)之急是找到能夠增強患者處理卒中后心理健康和神經(jīng)系統(tǒng)后果能力的補充治療方法。細(xì)胞療法是卒中治療的一個有希望的方向，因為它們可能兼具神經(jīng)保護(hù)和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次將培養(yǎng)的人類神經(jīng)元細(xì)胞移植到卒中患者體內(nèi)。此后，已開展了許多卒中細(xì)胞療法試驗。
細(xì)胞療法在治療中風(fēng)的細(xì)胞類型有哪些？
細(xì)胞療法使用不同的細(xì)胞，包括神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)/神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、多向分化耐壓細(xì)胞 (Muse)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 以及骨髓來源的單核細(xì)胞 (BMMNC)，代表著一種頗具吸引力的中風(fēng)治療途徑，并已取得令人欣喜的療效。各種類型的細(xì)胞已被用于不同劑量、不同注射途徑，每種途徑都通過多種機制發(fā)揮作用。
神經(jīng)干細(xì)胞/神經(jīng)祖細(xì)胞
神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）/神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）被認(rèn)為是治療中風(fēng)的有希望的療法。據(jù)報道，NSC主要通過腦局部注射給藥。一項研究表明，NSC和NPC在治療中的主要作用機制是通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來誘導(dǎo)血管生成，以及通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的分化來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，這有可能改善中風(fēng)后的神經(jīng)功能。
研究表明，NSC/NPC能夠在選擇性神經(jīng)元死亡區(qū)域存活（約占移植NSC/NPC的8%），并在移植后28天分化為成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而有助于改善局灶性缺血模型蒙古沙鼠的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。將表達(dá)VEGF的人類修飾 NSC 注射到腦出血 (ICH) 中風(fēng)模型小鼠體內(nèi)，可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、血管生成和功能恢復(fù)的作用，因為人類NSC分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而刺激宿主微血管增殖，下調(diào)促凋亡蛋白，上調(diào)抗凋亡蛋白和促進(jìn)細(xì)胞存活的分子。
間充質(zhì)干細(xì)胞
MSCs具有神經(jīng)再生潛力，能夠促進(jìn)遷移、分化、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌信號傳導(dǎo)和神經(jīng)保護(hù)，因此可用于治療中風(fēng)。
MSCs治療中風(fēng)的靶點可能取決于病理缺血過程的不同階段。用于治療中風(fēng)的MSCs主要來源包括骨髓 (BM)、臍帶 (UC) 和脂肪組織 (AD)。雖然MSCs可在早期減輕梗死周圍區(qū)域的炎癥反應(yīng)和損傷，并調(diào)節(jié)動態(tài)環(huán)境以抵抗毒性，但晚期 MSC 移植可通過血管生成和神經(jīng)發(fā)生來調(diào)節(jié)修復(fù)過程。在臨床前試驗中，MSCs可通過不同途徑給藥，包括動脈內(nèi)、靜脈內(nèi)和腦內(nèi)注射。
最近，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 產(chǎn)品也被用于治療中風(fēng)。注射胚胎干細(xì)胞衍生的MSC (ESC-MSC) 的培養(yǎng)基 (CM) 可減輕體重、降低死亡率、減少梗死體積，促進(jìn)突觸恢復(fù)，并改善MCAO大鼠的神經(jīng)功能缺損。UC-MSC的細(xì)胞外囊泡 (EV) 通過增強短暫性MCAO大鼠模型的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，改善功能恢復(fù)。干細(xì)胞衍生的EV的可能機制包括維持干細(xì)胞特性、神經(jīng)保護(hù)、新血管形成、生物標(biāo)志物應(yīng)用和神經(jīng)炎癥免疫調(diào)節(jié)。
骨髓來源的單個核細(xì)胞（BMMNC）
多項研究已證明BMMNC對腦缺血動物具有神經(jīng)保護(hù)作用。在缺血性中風(fēng)動物模型中，BMMNC移植已顯示出良好的效果。Yang等人使用栓塞性中風(fēng)大鼠模型證明BMMNC降低了BBB通透性和tPA誘發(fā)的出血性轉(zhuǎn)化的嚴(yán)重程度。
細(xì)胞療法治療中風(fēng)的的臨床應(yīng)用
治療適用性與禁忌范圍
干細(xì)胞治療適用于全階段（急性/亞急性/慢性）與全類型（缺血性/出血性）中風(fēng)后神經(jīng)功能障礙患者。
絕對禁忌癥包括：
- ??昏迷狀態(tài)
- ??進(jìn)行性腦水腫
- ??嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病
- ??活動性細(xì)菌/病毒感染
- ??循環(huán)呼吸功能失代償
核心原則：治療需在生命體征穩(wěn)定后實施
細(xì)胞來源與劑量差異
臨床常用四類細(xì)胞：BMMNC（骨髓單核細(xì)胞），BM/AD/UC-MSC（骨髓/脂肪/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）。
劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化，關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：
- BMMNC劑量跨度大：單次輸注1×10?細(xì)胞（Ghali等）至1.59×10?細(xì)胞（Moniche等），差異達(dá)159倍；
- MSC基準(zhǔn)方案：多數(shù)研究采用?1×10?細(xì)胞/kg體重（如de Celis-Ruiz團隊）；
- 特殊案例：華通氏膠MSC采用固定劑量3×10?細(xì)胞/患者（Milczarek等）；
- UC-MSC現(xiàn)行實踐：按1×10?細(xì)胞/kg體重給藥。
矛盾點：療效與劑量非線性相關(guān)，需個體化調(diào)整
細(xì)胞輸送途徑
將細(xì)胞輸送到體內(nèi)主要有三種途徑：靜脈輸注、動脈輸注和病灶周圍注射。為了評估通過各種給藥途徑進(jìn)行細(xì)胞治療的療效，F(xiàn)auzi等人對21篇已發(fā)表的文章進(jìn)行了薈萃分析。他們的研究結(jié)果表明，腦內(nèi)途徑與其他途徑相比，療效更佳，盡管由于該操作的侵入性，不良事件的發(fā)生率更高。我們選擇鞘內(nèi)途徑進(jìn)行細(xì)胞給藥，因為它有助于將細(xì)胞輸送到腦部，而不會遇到靜脈輸注中觀察到的諸如肺部包封等問題。此外，與直接注射到腦部相比，鞘內(nèi)途徑是一種侵入性較小的替代方法。
副作用和并發(fā)癥
Chumnanvej等人對九項研究進(jìn)行了薈萃分析，以評估中風(fēng)患者接受細(xì)胞療法相關(guān)的不良事件。研究人員比較了細(xì)胞療法組和對照組的不良事件發(fā)生情況。研究結(jié)果表明，接受細(xì)胞療法的患者與對照組患者發(fā)生各種副作用（包括部分性癲癇發(fā)作、低燒、感染、復(fù)發(fā)性血管發(fā)作和腫瘤發(fā)展）的風(fēng)險并無顯著差異。此外，兩組的死亡風(fēng)險也相當(dāng)。
干細(xì)胞治療腦卒中的臨床應(yīng)用結(jié)果
治療結(jié)果評價指標(biāo)
已經(jīng)使用了多種測量量表來測量細(xì)胞治療期間的臨床結(jié)果，例如功能獨立性清單 (FIM) 、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 、Barthel 指數(shù) (BI) 和改良Rankin量表 (mRS) 評分。
2010年，Lee等人報道了52例接受細(xì)胞療法治療的患者的結(jié)果；其中16例患者接受了MSC治療，對照組36例患者。隨訪期間，MSC組4例（25%）患者死亡，對照組21例（58.3%）患者死亡。
MSC治療后未觀察到明顯的副作用。兩組出現(xiàn)副作用（包括癲癇發(fā)作和復(fù)發(fā)性血管發(fā)作）的患者數(shù)量并無差異。與對照組相比，MSC組的隨訪mRS評分較低，而mRS評分為0-3的患者數(shù)量較多。作者得出結(jié)論，靜脈自體MSC移植對卒中患者在長期隨訪中是安全的，并且可能改善卒中后的康復(fù)，具體取決于患者的具體特征。
2015年，Sharma及其同事報道了將自體BMMNC輸注至24例慢性卒中患者脊髓腔的結(jié)果。
結(jié)果顯示，24例患者中，12例步行功能改善，10例手部功能改善，6例站立平衡改善，9例行走平衡改善。作者還提到，治療結(jié)果與患者年齡存在相關(guān)性。60歲以下患者的預(yù)后優(yōu)于60歲以上患者。
2023年，F(xiàn)auzi等人進(jìn)行了一項“干細(xì)胞治療缺血性卒中給藥途徑的比較：臨床結(jié)果和安全性的系統(tǒng)評價與薈萃分析”。其中對21篇研究進(jìn)行了薈萃分析，以評估細(xì)胞治療治療卒中的安全性和有效性。
他們發(fā)現(xiàn)，接受干細(xì)胞治療的患者在12和24個月后，NIHSS和mRS評分有下降的趨勢，BI評分有上升的趨勢，表明臨床結(jié)果更好。6個月后，腦內(nèi)組NIHSS評分下降至6.96±2.36，動脈組下降至2.2±1.92，靜脈組下降至7.25±5.31。6個月后，腦內(nèi)組mRS評分下降至3.34±0.63，動脈組下降至2.33±0.86，靜脈組下降至2.63±0.90。 6個月后，BI評分改善顯著，腦內(nèi)組為26±16.80，靜脈組為76.85±21.41。動脈組數(shù)據(jù)未提及。
2020年，Chumnanvej等人進(jìn)行的自體骨髓單核干細(xì)胞治療卒中患者：比較研究的薈萃分析顯示，隨訪3個月后，NIHSS、BI或mRS評分無顯著差異。
然而，接受BMMNC治療的患者的BI評分在6個月后顯著改善。作者得出結(jié)論，細(xì)胞療法的效果僅在6個月后才顯著。
我們已開展一項1/2期臨床試驗，以評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）在改善中風(fēng)后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥方面的安全性和有效性。10例患者參與了該試驗的1期，其中5例接受靜脈注射UC-MSCs，5例接受鞘內(nèi)注射UC-MSCs。兩組均未觀察到嚴(yán)重不良事件。該研究的2期正在進(jìn)行中。
爭議與未來方向
研究結(jié)果表明細(xì)胞療法治療中風(fēng)患者的安全性和有效性，但仍需要進(jìn)一步研究以確定細(xì)胞療法輸注的理想劑量、給藥方法和時間。
參考資料：Liem, N.T., Nguyen, Q.T. (2025). Cell Therapy for Cerebral Stroke. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_12
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