描述：2026年《Stem Cell Reviews and Reports》綜述揭示：細(xì)胞衰老通過(guò)SASP傳播、神經(jīng)干細(xì)胞耗竭、血腦屏障破壞驅(qū)動(dòng)大腦衰老。干細(xì)胞及其外泌體通過(guò)旁分泌機(jī)制恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)，聯(lián)合衰老細(xì)胞清除劑（如D+Q）或成為抗大腦衰老的更優(yōu)方案。

修復(fù)血腦屏障、清除炎癥循環(huán)：干細(xì)胞“無(wú)細(xì)胞療法”正重新定義大腦抗衰方案

2026年4月13號(hào)，知名期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》“干細(xì)胞評(píng)論和報(bào)告”發(fā)表一篇“探索基于干細(xì)胞的抗衰老治療策略，以針對(duì)大腦衰老過(guò)程中的細(xì)胞衰老”的研究綜述^[1]。

在這篇綜述中，我們討論了細(xì)胞衰老在神經(jīng)退行性變導(dǎo)致大腦衰老中的機(jī)制作用，并強(qiáng)調(diào)了關(guān)于干細(xì)胞及其無(wú)細(xì)胞產(chǎn)物作為潛在抗衰老治療策略的新興見(jiàn)解。此外，我們還強(qiáng)調(diào)了基于干細(xì)胞無(wú)細(xì)胞產(chǎn)物的一些治療策略，以對(duì)抗與年齡相關(guān)的大腦功能障礙。

一、什么是細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在DNA損傷、氧化應(yīng)激、端?？s短等內(nèi)在或外在應(yīng)激因素作用下，永久性喪失增殖能力的一種穩(wěn)定狀態(tài)。該概念源于對(duì)衰老過(guò)程中細(xì)胞死亡率上升現(xiàn)象的觀(guān)察。

1961年，Hayflick和Moorehead通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常二倍體細(xì)胞體外分裂次數(shù)有限，即Hayflick極限，首次揭示了這一現(xiàn)象。此后，Wang進(jìn)一步將細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡敏感性降低聯(lián)系起來(lái)。細(xì)胞衰老可響應(yīng)多種信號(hào)而發(fā)生，且可獨(dú)立于端?？s短，與生物體年齡無(wú)關(guān)，因此從胚胎發(fā)生期（參與模式形成與組織發(fā)育）至成年期（協(xié)助組織修復(fù)與腫瘤抑制）均可檢測(cè)到衰老細(xì)胞，圖1總結(jié)了導(dǎo)致衰老的衰老細(xì)胞的各種特征。

細(xì)胞衰老具有進(jìn)化拮抗性多效性特征：一方面在發(fā)育、修復(fù)和抑癌中發(fā)揮有益作用；另一方面，衰老細(xì)胞會(huì)降低組織再生能力，導(dǎo)致機(jī)體衰老、組織退化并促進(jìn)癌癥發(fā)生。

為對(duì)抗細(xì)胞衰老帶來(lái)的負(fù)面影響，已有干預(yù)措施包括選擇性清除衰老細(xì)胞的衰老細(xì)胞清除劑，以及調(diào)節(jié)衰老相關(guān)分泌表型及其下游效應(yīng)的衰老細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，從而減輕慢性炎癥并恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。這些機(jī)制共同定義了細(xì)胞衰老在生物學(xué)與病理生理學(xué)中的雙重角色。

二、衰老細(xì)胞的發(fā)病機(jī)制

2.1 SASP是衰老細(xì)胞影響微環(huán)境的核心手段

衰老細(xì)胞之所以能推動(dòng)發(fā)病，關(guān)鍵在于它們分泌出一整套東西，即衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。這些物質(zhì)包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和血管生成因子等。

SASP干了三件相互關(guān)聯(lián)的事：

• 第一，通過(guò)自分泌信號(hào)把自身的細(xì)胞周期阻滯穩(wěn)住，這是衰老抑制腫瘤的細(xì)胞自主機(jī)制；
• 第二，通過(guò)旁分泌信號(hào)誘導(dǎo)周?chē)恼＜?xì)胞也進(jìn)入衰老狀態(tài)，等于把衰老在組織里擴(kuò)散開(kāi)；
• 第三，把免疫細(xì)胞招過(guò)來(lái)清理衰老細(xì)胞、控制炎癥。

不過(guò)在大腦里，免疫系統(tǒng)清掉衰老的神經(jīng)母細(xì)胞反而可能損害認(rèn)知功能，這說(shuō)明SASP的效應(yīng)因情境而異，有好有壞。正是這種旁分泌傳播能力，讓衰老從一個(gè)細(xì)胞的問(wèn)題變成整個(gè)組織的問(wèn)題。

2.2 神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的衰老直接破壞神經(jīng)功能

衰老的旁分泌效應(yīng)首先會(huì)波及神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境。神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）衰老后，p16、p21、p53、γH2AX和SA-β-gal這些標(biāo)志物升高，增殖標(biāo)記（如Ki-67）下降，成年神經(jīng)發(fā)生逐漸減少，認(rèn)知功能和組織修復(fù)能力隨之下降。

少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPC）衰老后分化能力受損，髓鞘合成減少，白質(zhì)退化和多發(fā)性硬化等脫髓鞘疾病更容易發(fā)生。星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老時(shí)，GFAP和波形蛋白增加，谷氨酸清除能力下降，導(dǎo)致興奮性毒性；同時(shí)它們會(huì)偏向促炎的A1表型而不是保護(hù)性的A2表型，進(jìn)一步推動(dòng)神經(jīng)退行性變。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦的常駐免疫細(xì)胞，衰老后活性氧增多、增殖能力下降、促炎因子分泌增強(qiáng)，反過(guò)來(lái)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成一個(gè)自我強(qiáng)化的炎癥循環(huán)。膠質(zhì)細(xì)胞的衰老不僅各自為害，還相互疊加，把神經(jīng)功能的維持環(huán)境徹底帶偏。

2.3 血管衰老和血腦屏障破壞是組織惡化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

神經(jīng)功能的惡化還伴隨著血管系統(tǒng)的同步衰老。血腦屏障的完整性依賴(lài)于神經(jīng)血管單元，包括腦內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。衰老直接打擊腦內(nèi)皮細(xì)胞：緊密連接蛋白（如occludin）表達(dá)失調(diào)，轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制改變，周細(xì)胞覆蓋減少，血管通透性增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙又會(huì)加重血腦屏障的破壞（圖2）。

血管衰老因此成了屏障失效的關(guān)鍵推手，免疫細(xì)胞順著漏洞滲入腦組織，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變進(jìn)一步加劇。也就是說(shuō)，細(xì)胞衰老不僅從功能上損害神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞，還從結(jié)構(gòu)上拆掉了血腦屏障這道防線(xiàn)。

2.4 炎癥衰老的正反饋和旁分泌傳播讓整個(gè)過(guò)程停不下來(lái)

以上所有機(jī)制最終匯成一個(gè)惡性循環(huán)，即炎癥衰老。衰老細(xì)胞持續(xù)堆積，SASP里的IL-6、IL-1β等促炎因子把組織環(huán)境變成慢性低度炎癥。氧化應(yīng)激和細(xì)胞衰老在這里互相推動(dòng)：衰老產(chǎn)生活性氧，活性氧造成DNA損傷并激活NLRP3炎癥小體（小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要來(lái)源），炎癥小體再讓促炎因子成熟釋放；反過(guò)來(lái)，SASP又增強(qiáng)氧化應(yīng)激和免疫激活，形成正反饋。

更麻煩的是，衰老還能通過(guò)旁分泌和細(xì)胞外囊泡向鄰近細(xì)胞傳播——衰老細(xì)胞的條件培養(yǎng)基就能讓受體細(xì)胞提前衰老，囊泡則遞送蛋白質(zhì)和microRNA等信號(hào)。這些機(jī)制與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的重疊越來(lái)越明顯，比如衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞自噬受損，清不掉β-淀粉樣蛋白。

總之，衰老細(xì)胞通過(guò)SASP啟動(dòng)、向神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)散、破壞血管結(jié)構(gòu)、最后依靠正反饋?zhàn)跃S持，將大腦微環(huán)境一步步推向促炎狀態(tài)，神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和突觸功能隨之崩潰。

這種細(xì)胞衰老、慢性神經(jīng)炎癥和旁分泌傳播之間環(huán)環(huán)相扣的機(jī)制，正好指明了治療干預(yù)的靶點(diǎn)?；谶@些認(rèn)識(shí)，抗衰老療法主要沿著三條路徑發(fā)展：直接清除衰老細(xì)胞（衰老細(xì)胞清除劑）、調(diào)控其分泌表型（衰老形態(tài)調(diào)節(jié)劑），或者通過(guò)干細(xì)胞及其產(chǎn)物恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。下面就在腦衰老和神經(jīng)退行性疾病的背景下，具體討論這些策略。

三、抗大腦衰老的三大干預(yù)策略

針對(duì)上述機(jī)制，目前主要有三條路徑（圖3）：

這些策略包括衰老細(xì)胞清除劑（選擇性清除衰老細(xì)胞以減輕其致病負(fù)擔(dān)）和衰老細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑（減少有害的衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，但不根除衰老細(xì)胞）。至關(guān)重要的是，基于干細(xì)胞的治療被強(qiáng)調(diào)為一種令人振奮的新型神經(jīng)衰老治療方法。新興的基于干細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞的再生療法通過(guò)恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)、減少炎癥和增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，而非直接靶向衰老細(xì)胞，發(fā)揮再生和間接調(diào)節(jié)衰老的作用。與傳統(tǒng)的衰老療法相比，基于干細(xì)胞的療法可以同時(shí)針對(duì)衰老的多個(gè)方面，為與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供再生和疾病改善的潛力。

3.1 衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics）：直接“掃地”

這類(lèi)藥物通過(guò)抑制衰老細(xì)胞上調(diào)的抗凋亡通路，選擇性誘導(dǎo)它們死亡。代表藥物：D+Q（達(dá)沙替尼+槲皮素）。

在阿爾茨海默病小鼠模型中，D+Q能改善認(rèn)知功能，減輕21三體綜合征相關(guān)的分子和細(xì)胞異常。非瑟酮也能進(jìn)入大鼠大腦，增強(qiáng)海馬突觸活性來(lái)維持記憶。

這些臨床前和臨床研究給衰老細(xì)胞清除劑在神經(jīng)退行性疾病（尤其是阿爾茨海默病）里的應(yīng)用提供了一些希望。表1總結(jié)了多項(xiàng)利用衰老細(xì)胞清除劑治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前和臨床研究。

挑戰(zhàn)：現(xiàn)有藥物對(duì)衰老細(xì)胞選擇性不夠強(qiáng)，可能傷及正常細(xì)胞；而且有些衰老細(xì)胞對(duì)組織修復(fù)、傷口愈合、抑制腫瘤是有益的——一刀切清除反而壞事。更合理的做法是“清除有害的，保留有用的”。

3.2 衰老形態(tài)調(diào)節(jié)劑（Senomorphics）：不殺細(xì)胞，只“調(diào)音量”

衰老細(xì)胞抑制劑療法是另一種對(duì)抗細(xì)胞衰老的新型藥物療法。這類(lèi)藥物能夠保護(hù)細(xì)胞免受衰老細(xì)胞釋放的SASPs的損害，且不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。衰老細(xì)胞抑制劑療法不直接殺死衰老細(xì)胞，而是通過(guò)抑制其釋放的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）所造成的破壞性影響。根據(jù)作用模式，這類(lèi)藥物分為線(xiàn)粒體抗氧化劑、JAK抑制劑、mTOR抑制劑、去乙?；刚{(diào)節(jié)劑及AMPK激活劑等多個(gè)類(lèi)別。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，白藜蘆醇被證實(shí)可減少老年雌性小鼠的外周和腦部炎癥及缺血性腦損傷；富含多酚的療法則能改善老年大鼠的認(rèn)知衰退和神經(jīng)功能。許多天然多酚類(lèi)化合物通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、下調(diào)促炎細(xì)胞因子及活性氧積累來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，展現(xiàn)出作為抗衰老治療劑的潛力。

由于該策略不引發(fā)衰老細(xì)胞裂解，僅改善其促炎分泌表型，因而在某些情境下可能比衰老細(xì)胞清除劑更為優(yōu)選。表2總結(jié)了多項(xiàng)利用衰老細(xì)胞類(lèi)似物治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前研究。

挑戰(zhàn)：血腦屏障限制了大多數(shù)藥物進(jìn)入大腦，中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物利用度低；需要每日服用以控制緩慢積累的衰老細(xì)胞群。

3.3 干細(xì)胞及其無(wú)細(xì)胞產(chǎn)物：恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)

這是本綜述的重點(diǎn)，也是最值得展開(kāi)的部分。

四、干細(xì)胞療法：從“細(xì)胞替代”到“旁分泌調(diào)控”

4.1 MSCs移植：作用機(jī)制已更新

大量研究表明，MSCs移植可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并恢復(fù)神經(jīng)功能，但其再生作用主要通過(guò)旁分泌因子實(shí)現(xiàn)，而非直接替代死亡細(xì)胞。移植的MSCs能夠穿過(guò)血腦屏障，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，遷移至損傷區(qū)域——但真正起效的是它們分泌的東西，而不是它們自己變成神經(jīng)元。

4.2 無(wú)細(xì)胞療法：外泌體（EVs）成為新寵

細(xì)胞外囊泡（包括40-159nm的外泌體）是干細(xì)胞分泌組的重要組分，在細(xì)胞間通訊中傳遞生物活性物質(zhì)（miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）。與全細(xì)胞相比，無(wú)細(xì)胞產(chǎn)品具有更好的安全性、更易于儲(chǔ)存和處理，并能持續(xù)發(fā)揮生物活性。

臨床前證據(jù)：

• MSCs來(lái)源的外泌體可增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生
• 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的EVs能修復(fù)衰老的血腦屏障，保護(hù)老年小鼠免受缺血性中風(fēng)損害
• MSCs攜帶的microRNA（如miR-17-92、miR-133b）可使衰老的神經(jīng)干細(xì)胞“恢復(fù)活力”，減少中風(fēng)后認(rèn)知功能下降
• 人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的外泌體在恢復(fù)海馬功能方面具有治療潛力

4.3 已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)

綜述中列舉了多項(xiàng)利用干細(xì)胞及其產(chǎn)物治療年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)（表3，可查閱ClinicalTrials.gov，使用相應(yīng)的NCT標(biāo)識(shí)符）。這些試驗(yàn)涵蓋了阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化等適應(yīng)癥，給藥途徑包括靜脈注射、鞘內(nèi)注射、鼻腔給藥等。

五、結(jié)論與展望

本綜述強(qiáng)調(diào)了深入理解神經(jīng)元衰老機(jī)制的重要性，這對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的有效抗衰老療法至關(guān)重要。干細(xì)胞具有補(bǔ)充神經(jīng)元群體和恢復(fù)功能網(wǎng)絡(luò)的能力，而其無(wú)細(xì)胞產(chǎn)物——如線(xiàn)粒體、細(xì)胞外囊泡、外泌體和分泌的營(yíng)養(yǎng)因子——?jiǎng)t提供了一種無(wú)細(xì)胞的治療途徑，從而降低了與細(xì)胞移植相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

值得特別指出的是，聯(lián)合療法，例如將衰老細(xì)胞清除劑或衰老形態(tài)調(diào)節(jié)劑與干細(xì)胞或其無(wú)細(xì)胞產(chǎn)物相結(jié)合，可能是延緩大腦衰老進(jìn)程的更優(yōu)候選方案。這類(lèi)聯(lián)合策略可以協(xié)同減弱神經(jīng)炎癥、增強(qiáng)突觸韌性、促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，從而更有效地對(duì)抗與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，靶向細(xì)胞衰老可能為開(kāi)發(fā)針對(duì)大腦衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性變的新療法提供一條充滿(mǎn)希望的路徑。然而，我們?nèi)孕杩朔D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的挑戰(zhàn)，包括優(yōu)化遞送方法（特別是跨越血腦屏障）、確保長(zhǎng)期安全性以及實(shí)現(xiàn)治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化。未來(lái)應(yīng)對(duì)細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞策略進(jìn)行更深入的研究，建立分層干預(yù)方案，從而最終重新定義健康大腦衰老的治療范式。

六、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Sharma, P., Bhattacharyya, S. Exploring Stem Cell Based Senotherapeutic Strategies for Targeting Cellular Senescence in Brain Aging. Stem Cell Rev and Rep (2026). https://doi.org/10.1007/s12015-026-11117-5

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