糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病 (DPN) 是長(zhǎng)期糖尿病最常見(jiàn)但被忽視的并發(fā)癥。近30%的住院糖尿病患者和20%的社區(qū)糖尿病患者患有糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)?。幻磕甑陌l(fā)病率約為2%。

在世界范圍內(nèi)，嚴(yán)格的血糖控制是唯一被接受的預(yù)防DPN發(fā)展的治療策略，尤其是在1型糖尿病中。在藥理學(xué)方法中，醛糖還原酶抑制劑正在日本和印度臨床使用。硫辛酸和苯磷硫胺已獲得臨床許可用于治療 DPN。然而，DPN進(jìn)展期尚無(wú)可治愈的治療方法。已經(jīng)提出了兩種治療DPN的理想策略；一種是基因療法，另一種是細(xì)胞療法。

十多年來(lái)，干細(xì)胞療法因其新穎的方法已被用作治療不同類(lèi)型疾病的方法。干細(xì)胞分化為特定類(lèi)型細(xì)胞以及再生組織和身體器官的強(qiáng)大潛力已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。干細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有前途的再生療法，用于治療包括DPN在內(nèi)的不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因?yàn)樗哂性偕芰团苑置诙喾N因子，例如血管生成因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。在本文中，我們將討論細(xì)胞療法治愈進(jìn)行性DPN的可能性和未來(lái)。

干細(xì)胞療法治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的最新進(jìn)展和未來(lái)方向

糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)

DPN主要是影響下肢遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病。在大多數(shù)患者中，多發(fā)性神經(jīng)病的癥狀可描述為“陽(yáng)性和陰性癥狀”。陽(yáng)性癥狀是表面灼痛、感覺(jué)異常、深度疼痛、感覺(jué)遲鈍、接觸引起的不適和陣發(fā)性刺痛。這些在夜間惡化 。陰性癥狀是失去觸覺(jué)、振動(dòng)、針刺、熱和冷的感覺(jué)。

糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的病因

迄今為止，DPN的確切機(jī)制仍不清楚。然而，高血糖通常被認(rèn)為是1型和2型糖尿病中DPN的主要原因。最近的文獻(xiàn)提出了許多可能有助于DPN發(fā)展的潛在途徑（圖1）。

葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)的過(guò)量積累會(huì)導(dǎo)致活性氧 (ROS)、微血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)血流受損、神經(jīng)元完整性降低、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)能量降低失敗。此外，血脂異常主要發(fā)生在2型糖尿病中，并且與DPN有關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（bFGF）等生長(zhǎng)因子具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和血管生成作用。

在糖尿病 (DM) 中，所有這些成分都減少，導(dǎo)致功能性萎縮甚至神經(jīng)細(xì)胞死亡，這就是DPN的病因。炎癥介質(zhì)如 NF-κB、TNF-α、TGF-β是由于各種葡萄糖誘導(dǎo)途徑而產(chǎn)生的，這些途徑會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和髓磷脂損傷。胰島素受體已在背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)胰島素在周?chē)窠?jīng)中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。胰島素發(fā)揮其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活，胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)減少，從而導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)的發(fā)病機(jī)制。

目前治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病的方法有哪些？

預(yù)防：綜上所述，高血糖和胰島素缺乏在DPN的發(fā)病中起著重要作用?？刂蒲呛透淖兩罘绞绞穷A(yù)防DPN的主要重點(diǎn)。

血糖控制：對(duì)于1型糖尿病，78%的患者通過(guò)加強(qiáng)嚴(yán)格的血糖控制來(lái)降低糖尿病的發(fā)病率。然而，通過(guò)控制血糖狀態(tài)，DPN的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了5–9%。強(qiáng)化胰島素治療可以預(yù)防或延緩DPN的發(fā)展。

藥理學(xué)方法：DPN會(huì)降低生活質(zhì)量并加劇抑郁和社會(huì)功能障礙。除了生活方式管理或血糖控制之外，DPN還需要一種藥理學(xué)方法。有四類(lèi)藥物可用于DPN： 1. 抗驚厥藥；2.抗抑郁藥；3. 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs)；4.阿片受體激動(dòng)劑和外用劑。

盡管所有這些DPN藥物都可以減輕癥狀，但沒(méi)有一項(xiàng)研究顯示出預(yù)防DPN進(jìn)展的有效性。

血管生成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如NGF、IGF1和 IGF2以及睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (CNTF) 或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) 已被證明可以改善動(dòng)物模型中的 DPN。

VEGF在一定程度上顯示出改善DPN的益處。肌內(nèi)注射FGF-2可增加坐骨神經(jīng)的血流量并提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。此外，預(yù)防和最大限度地減少代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)元細(xì)胞損傷、神經(jīng)灌注和缺血對(duì)于DPN可能是可行的 。

干細(xì)胞療法治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病

在幾項(xiàng)研究中，干細(xì)胞療法似乎非常有希望用于治療DPN。干細(xì)胞可以分化成修復(fù)受損周?chē)窠?jīng)和血管所必需的細(xì)胞。將成體干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子注入受損區(qū)域以減輕疼痛并改善流向神經(jīng)的血液。在我們的綜述中，我們討論了各種類(lèi)型的干細(xì)胞及其參與DPN治療的機(jī)制。

骨髓單核細(xì)胞治療

骨髓來(lái)源的細(xì)胞療法因其獨(dú)特的性質(zhì)而成為最被接受的療法。使用循環(huán)細(xì)胞或BM衍生細(xì)胞的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們可以從患者的骨髓中采集并重新引入患者體內(nèi)。因此，沒(méi)有移植物排斥的機(jī)會(huì)。骨髓 (BM) 是單核細(xì)胞 (MNC) 的來(lái)源。BM-MNC是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用于指代骨髓中的所有細(xì)胞均具有單分葉或圓形細(xì)胞核以及細(xì)胞質(zhì)中顆粒不足。骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞 (BM-MNC) 是一組異質(zhì)細(xì)胞，主要包括內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC)、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 和造血干細(xì)胞 (HSC)。

使用BM-MNCs作為細(xì)胞治療來(lái)源的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它們很容易獲得。它們可以通過(guò)離心從骨髓中分離出來(lái)，不需要離體培養(yǎng)系統(tǒng)。一些研究表明在DPN的情況下使用BM-MNCs的有益效果。他們通過(guò)增加血管生成因子（例如 VEGF、FGF-2和血管生成素-1）的水平來(lái)改善新血管形成（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 是一種多能細(xì)胞，普遍存在于幾乎所有產(chǎn)后器官和組織中，例如臍帶、胎盤(pán)和牙髓，所有這些都具有分化特性，這是多能的。同時(shí)，MSC是治療DPN的絕佳候選者。直到 2023年1月，根據(jù)https://clinicaltrials.gov的聲明（2022年12月16日訪(fǎng)問(wèn)），已對(duì)MSC進(jìn)行了近1158項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，其中大部分是評(píng)估MSCs在肝、神經(jīng)、腎、骨/軟骨或自身免疫性疾病中有效性的I期或II期。

牙髓干細(xì)胞療法

牙髓干細(xì)胞（DPSCs）是位于牙髓腔內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞。近江等人。報(bào)道了將DPSCs移植到DPN大鼠模型骨骼肌的后肢中，改善了坐骨運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和坐骨神經(jīng)血流。

胚胎干細(xì)胞療法

胚胎干細(xì)胞療法 (ESC) 是治療DPN的可能候選者之一，因?yàn)樗梢詿o(wú)限再生并且適合分子操作能力。

干細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)

時(shí)至今日，細(xì)胞療法僅應(yīng)用于動(dòng)物模型，大部分報(bào)道對(duì)DN的治療持積極態(tài)度。然而，在這些研究中觀察到一些特殊的挑戰(zhàn)。在開(kāi)始人體試驗(yàn)之前，必須面對(duì)這些挑戰(zhàn)：

1. 腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，

2. 移植物排斥，

3. 細(xì)胞存活和達(dá)到必要性的最佳劑量，

4. 移植途徑。

移植途徑

對(duì)于移植細(xì)胞的功效和活力，必須考慮移植的情緒，無(wú)論是局部的、眼內(nèi)的還是全身的。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)膭┝亢鸵浦餐緩剑熜Ь蜁?huì)降低或觀察不到。對(duì)于治療糖尿病足潰瘍，目前主要使用 BM-MSCs 作為非血管注射給藥。全身給藥可能是最具挑戰(zhàn)性的給藥途徑之一。然而，這將需要大量細(xì)胞才能到達(dá)靶組織，并且移植細(xì)胞的功效可能會(huì)降低。

結(jié)論和未來(lái)方向

綜上所述，雖然干細(xì)胞移植治療目前還面臨諸多問(wèn)題，但隨著相關(guān)技術(shù)和監(jiān)管體系的發(fā)展，干細(xì)胞移植在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究會(huì)逐漸深入。在未來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上，會(huì)越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于治療DPN的相關(guān)臨床研究中。

參考資料：Brain Sci. 2023, 13(2), 255; https://doi.org/10.3390/brainsci13020255

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