近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性和多向分化潛能，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。這類來源于骨髓、脂肪等組織的成體干細(xì)胞，在移植物抗宿主?。℅VHD）、骨關(guān)節(jié)炎、肝硬化、自身免疫性疾病、腫瘤等復(fù)雜病癥的治療中展現(xiàn)出令人矚目的臨床應(yīng)用前景。其作用機(jī)制涵蓋抑制過度免疫反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)、分泌抗炎因子等多個(gè)層面，為傳統(tǒng)療法難以攻克的疾病提供了創(chuàng)新解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療潛力解析：免疫疾病、骨關(guān)節(jié)病變與肝臟疾病臨床轉(zhuǎn)化新突破

近期發(fā)表在權(quán)威期刊《Latest Research on Mesenchymal Stem Cells》的一項(xiàng)研究，研究報(bào)告表明給移植物抗宿主病、骨關(guān)節(jié)炎、肝病和自身免疫性等疾病帶來了新希望[1]。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的多向分化潛能及其對免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控能力，其在移植物抗宿主病、骨關(guān)節(jié)炎、肝病及自身免疫性疾病等重大疾病治療中展現(xiàn)的臨床潛力，正推動其成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極具前景的治療策略。”

再生之鑰—間充質(zhì)干細(xì)胞開啟臨床治療新紀(jì)元

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其在組織再生、創(chuàng)傷修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域的顯著潛力，已成為解決復(fù)雜臨床難題的焦點(diǎn)（圖1）。

作為一類多能干細(xì)胞，MSCs不僅具備自我更新與快速增殖能力，還可從骨髓、脂肪組織、胎盤、臍帶、皮膚及肝脾等多種組織中廣泛獲取。其核心優(yōu)勢在于多向分化潛能——可定向分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞乃至神經(jīng)或肌肉細(xì)胞，加之易于體外擴(kuò)增且倫理爭議較小，使其成為多種疾病治療策略的理想候選者。

在本綜述中，我們將討論MSCs在解決各種常見的全球重要臨床挑戰(zhàn)方面的各種成功應(yīng)用，包括實(shí)體器官移植排斥和移植物抗宿主??；骨和軟骨疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎和成骨不全癥；肝臟疾??；自身免疫性疾病，重點(diǎn)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

我們還將研究MSCs的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，以提高移植物存活率并減少炎癥，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎或肝硬化等疾病中的組織再生。

本綜述強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞療法的多功能性以及進(jìn)一步開發(fā)治療策略的潛力，這些策略可受益于其廣泛的可用性、體外培養(yǎng)的便利性以及無論是在體內(nèi)還是體外的安全整合。

01、免疫烽火臺：間充質(zhì)干細(xì)胞精準(zhǔn)調(diào)控移植物排斥新策略

一項(xiàng)突破性臨床案例為MSCs治療急性移植物排斥點(diǎn)燃希望：9歲白血病患兒在接受異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）后，遭遇糖皮質(zhì)激素難治性嚴(yán)重急性排斥反應(yīng)，經(jīng)MSCs治療成功逆轉(zhuǎn)。這一里程碑事件不僅推動MSCs在移植物抗宿主?。℅VHD）相關(guān)HSCT中的深入研究，更將其應(yīng)用邊界拓展至實(shí)體器官移植排斥的防治領(lǐng)域。

當(dāng)前，糖皮質(zhì)激素免疫抑制仍是急性排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)療法，但其療效局限且伴隨高致殘率與死亡率，亟待新策略破局。

2007年，方等學(xué)者針對6例糖皮質(zhì)激素?zé)o效的III-IV級急性GVHD患者，采用脂肪源性MSCs干預(yù)后，83%（5/6）患者GVHD癥狀完全消退，腸道、肝臟及皮膚損傷實(shí)現(xiàn)功能性修復(fù)。盡管患者生存期差異顯著（數(shù)月至三年不等），長期隨訪證實(shí)治療顯著延長生存時(shí)間。

MSCs調(diào)控排斥反應(yīng)的核心機(jī)制在于雙重免疫平衡：一方面抑制引發(fā)組織損傷的效應(yīng)T細(xì)胞活性，另一方面激活抗炎性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增以維持免疫耐受。

這一免疫調(diào)控范式已在肝、腎、角膜及皮膚移植中展現(xiàn)普適性，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)MSCs可提升移植物存活率并降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究、測試和證明MSCs成功的免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，在2025年1月2日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)干細(xì)胞療法「艾米邁托賽」上市，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主?。╝GVHD），這是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的干細(xì)胞療法。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞在骨和軟骨疾病中的治療應(yīng)用

MSCs的多能性，特別是其易于分化為成骨細(xì)胞 (骨形成細(xì)胞)、肌腱細(xì)胞 (肌腱細(xì)胞) 和軟骨細(xì)胞 (軟骨細(xì)胞) 的特性，因其在骨科疾病中的潛在應(yīng)用而備受關(guān)注。MSCs已用于開發(fā)再生治療策略，旨在治療骨科損傷和促進(jìn)組織修復(fù)，以及促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)的再生。

MSCs在治療骨骼系統(tǒng)疾病方面已被證實(shí)具有有益作用，特別是成骨不全癥 (OI) 和低磷酸血癥等疾病?；A(chǔ)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法主要通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療骨和軟骨疾病之外，這些細(xì)胞還被證明能夠通過特殊的趨化因子受體活性遷移到骨損傷部位，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，并定位新血管形成，從而促進(jìn)骨再生，這對骨修復(fù)至關(guān)重要。

臨床研究顯示，異體造血干細(xì)胞移植在OI患兒中成功實(shí)現(xiàn)功能性成骨細(xì)胞嵌合，顯著改善骨密度與結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。

而在骨關(guān)節(jié)炎（OA）領(lǐng)域，MSCs通過TGF-β/Sox9信號軸分化為軟骨細(xì)胞，分泌II型膠原與聚集蛋白聚糖修復(fù)軟骨缺損，同時(shí)抑制關(guān)節(jié)炎癥，為全球數(shù)億飽受疼痛與功能障礙困擾的OA患者提供非手術(shù)新選擇。

2021年，美國運(yùn)動雜志醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇《關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎而不進(jìn)行輔助治療：系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析》的文獻(xiàn)綜述。

該研究表明包括9項(xiàng)研究和440個(gè)骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)患者，結(jié)論是，即使在沒有輔助療法的情況下，關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞也能顯著改善患者功能和關(guān)節(jié)疼痛。

該結(jié)果也反映在患者問卷中，例如西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 分析了疼痛、僵硬和膝關(guān)節(jié)功能，膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分 (KOOS) 問卷研究了膝關(guān)節(jié)損傷對患者生活質(zhì)量的影響。

這些只是間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的幾個(gè)例子，它為現(xiàn)代人口中可能增加的持續(xù)臨床挑戰(zhàn)提供了有效的解決方案。

03、間充質(zhì)干細(xì)胞在肝病治療中的應(yīng)用

盡管MSCs已在上述臨床背景下得到深入研究，但迄今為止的研究表明，其在間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化方面的應(yīng)用仍然局限于特定患者群體。

2007年，在Mohamadnejad等人開展的I期臨床試驗(yàn)中，四名肝硬化失代償期患者接受了自體MSCs靜脈注射。

在整個(gè)研究過程中，患者未觀察到任何不良反應(yīng)，值得注意的是，在研究的隨訪期結(jié)束時(shí)，他們的QoL顯示出了顯著改善。深入研究結(jié)果表明，生活質(zhì)量 (QoL) 的提高源于肝臟功能改善，特別是白蛋白水平升高，而不是MSCs轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞——本研究未能令人信服地證明這一點(diǎn)。

2023年，權(quán)威期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》發(fā)表了一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性：系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析的I-II期臨床試驗(yàn)。

其中，8名被診斷為終末期肝病的患者（其中4名患有乙肝，1名患有丙肝，1名患有酒精性肝病，2名患有原因不明的肝?。┙邮芰俗⑸溆米泽wMSCs。研究表明，所有參與者對治療反應(yīng)良好，肝功能顯著改善尤為明顯。

這些發(fā)現(xiàn)支持了以下觀點(diǎn)：MSCs可能為終末期肝病患者提供一種可行、安全且有效的治療選擇。通過旁分泌作用，MSC似乎可以緩解慢性炎癥（這些疾病的一個(gè)主要誘因），它能分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，從而減少過度的免疫反應(yīng)，包括過度活躍的巨噬細(xì)胞。

2022年，期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝衰竭急性發(fā)作和慢性肝病的評估：隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析”。

發(fā)現(xiàn)2011年至2023年間有11項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，探討MSC策略在肝硬化中的應(yīng)用。這些研究表明，MSC輸注是安全的，沒有出現(xiàn)不良副作用，與對照組相比，輸注后兩周至六個(gè)月的白蛋白水平有顯著改善。此外，根據(jù)患者治療后1、2和6個(gè)月的MELD評分，報(bào)告顯示三個(gè)月生存率有所提高。

然而，在疾病進(jìn)展且存在嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的致殘因素的背景下，在MSCs常規(guī)用于治療肝病之前，還需要進(jìn)行大量研究。這主要圍繞不同來源的MSCs的效果、劑量和給藥途徑的優(yōu)化以及治療頻率。

04、間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫性疾病中的治療應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等難治性自身免疫病中的治療探索已取得突破性進(jìn)展。

研究表明，MSCs通過抑制T/B淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)控自然殺傷（NK）細(xì)胞活性及樹突細(xì)胞功能，重塑免疫平衡。與自體造血干細(xì)胞移植不同，MSCs治療無需預(yù)先免疫抑制，其效應(yīng)聚焦于炎癥局部微環(huán)境，雖作用短暫卻精準(zhǔn)高效。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是一種全身性慢性自身免疫性和炎癥性疾病，可導(dǎo)致多器官損傷，包括腦、肺、腎以及造血系統(tǒng)。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可改善轉(zhuǎn)基因小鼠和SLE患者的多器官功能。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因小鼠 (MRL/lpr) 的成骨細(xì)胞微環(huán)境存在缺陷，這似乎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的部分原因。

近年來，隨著臨床研究的進(jìn)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已成為了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床新選擇。根據(jù)我國《中華風(fēng)濕病學(xué)》雜志發(fā)表《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》（下稱《專家共識》），“多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。”

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥

其他實(shí)驗(yàn)研究表明MSC在治療多發(fā)性硬化癥方面具有良好效果，但這些作用的潛在機(jī)制尚未完全闡明，表明可能參與免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生，如（表1）所示。

2024年，知名醫(yī)學(xué)期刊雜志《Multiple Sclerosis and Related Disorders》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 治療多發(fā)性硬化癥 (pwMS) 患者的神經(jīng)系統(tǒng)療效和安全性：最新的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析”揭示。 MSC療法對pwMS的安全潛力。主要基于 MRI的神經(jīng)再生顯示出巨大的治療潛力，

此外，該研究還表明，針對多發(fā)性硬化癥，鞘內(nèi)注射MSCs展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

臨床結(jié)果得到數(shù)據(jù)是該療法使71.8%患者短期MRI病灶消失，長期隨訪中釓增強(qiáng)病灶完全清零。

其神經(jīng)修復(fù)作用源于LIF、IGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子的持續(xù)分泌，促進(jìn)髓鞘再生并抑制炎癥擴(kuò)散。相比靜脈給藥，鞘內(nèi)注射能突破血腦屏障限制，顯著改善EDSS殘疾評分，為中樞神經(jīng)自身免疫損傷提供靶向解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種自身免疫性疾病，會影響患者的關(guān)節(jié)、肌肉和肌腱以及結(jié)締和纖維組織，導(dǎo)致嚴(yán)重且使人衰弱的關(guān)節(jié)畸形、功能障礙和疼痛。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，MSCs的安全性及療效已獲多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2021年，Wang等研究發(fā)現(xiàn)，MSCs聯(lián)合抗風(fēng)濕藥可顯著降低DAS28評分，緩解關(guān)節(jié)腫脹并提升生活質(zhì)量。

2019年，空軍第九八六醫(yī)院(西京醫(yī)院九八六醫(yī)院)、澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《Drug Des Devel Ther.》上發(fā)表了題為《Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性:一項(xiàng)前瞻性I/II期研究）的臨床研究成果。

研究結(jié)果表明：UC-MSCs治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）在安全性和有效性方面都表現(xiàn)出長期而穩(wěn)定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標(biāo)、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內(nèi)。同時(shí)，患者的疾病活動評分和健康評估問卷得分也都有顯著下降，這些數(shù)據(jù)都表明UC-MSCs治療的長期效果。

再生紀(jì)元：間充質(zhì)干細(xì)胞引領(lǐng)臨床變革新浪潮

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以其多向分化潛能、生物活性分子分泌能力及免疫調(diào)節(jié)特性，已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性工具。從移植物抗宿主病（GVHD）的免疫風(fēng)暴平息，到骨關(guān)節(jié)炎的軟骨再生；從肝硬化瘢痕組織的功能性重塑，到自身免疫性疾病的免疫穩(wěn)態(tài)重建，MSCs在跨越器官與疾病譜系的治療中展現(xiàn)出非凡潛力。

其核心優(yōu)勢不僅在于修復(fù)受損組織，更在于通過動態(tài)調(diào)控微環(huán)境實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性治療——如同“生物調(diào)諧器”般平衡免疫應(yīng)答，激活內(nèi)源性再生程序。

在心血管疾病、骨科損傷及移植排斥等成熟領(lǐng)域，MSCs療法已積累豐富臨床證據(jù)，為成人與兒童患者提供多樣化治療選擇。然而，在自身免疫病、實(shí)體器官疾?。ㄈ绺?、腎、肺纖維化）及腫瘤治療中，最佳給藥途徑、劑量優(yōu)化及長效安全性仍需突破。

當(dāng)前挑戰(zhàn)聚焦于三大核心：

• 其一，構(gòu)建跨疾病模型的生物標(biāo)志物體系，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療精準(zhǔn)匹配；
• 其二，通過多組學(xué)技術(shù)解析MSCs與宿主微環(huán)境的動態(tài)互作機(jī)制，破解其療效異質(zhì)性謎題；
• 其三，建立全球標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與質(zhì)控流程，確保細(xì)胞療法的可重復(fù)性與規(guī)?；瘧?yīng)用。

盡管前路漫漫，MSCs已為再生醫(yī)學(xué)開辟全新范式。隨著基因編輯、合成生物學(xué)及人工智能技術(shù)的深度融合，下一代“超級MSCs”或?qū)⒕邆洳≡畎邢颉葱栳屗?、?shí)時(shí)反饋等功能，推動醫(yī)學(xué)從“疾病治療”邁向“組織重生”。這場以細(xì)胞為載體的醫(yī)學(xué)革命，正將人類對抗疑難疾病的邊界推向未知疆域。

主要參考資料：[1]https://www.mdpi.com/1422-0067/26/7/3084

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