前言：近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、修復(fù)受損器官組織以及減輕炎癥反應(yīng)等方面表現(xiàn)尤為突出，成為SLE治療研究的重要方向。2024年見(jiàn)證了多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為SLE患者帶來(lái)了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療SLE所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、全身性的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫系統(tǒng)的異常激活和多個(gè)器官系統(tǒng)的損傷。

患者常常遭受皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、疲勞、腎臟損害等多種癥狀的折磨，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：系統(tǒng)性紅斑狼瘡體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前，傳統(tǒng)的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，但這些治療方法往往存在副作用大、療效有限等問(wèn)題。

干細(xì)胞，作為一種具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療帶來(lái)了全新的思路。接下來(lái)我將帶您了解2024年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的最新研究進(jìn)展：

2024年干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡最新研究進(jìn)展匯總

2024年2月13日，國(guó)衛(wèi)生物申報(bào)的《治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的干細(xì)胞治療方法》發(fā)明專(zhuān)利獲國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局授權(quán)，專(zhuān)利號(hào)為：ZL 2023 1 1440077.6。^[1]

本發(fā)明涉及了多種間充質(zhì)干細(xì)胞修飾方法，有助于增強(qiáng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡中間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制功能。

目前臨床上對(duì)于SLE的主要治療方案仍然以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，但大部分患者難以獲得臨床緩解，病死率較高。因此，像國(guó)衛(wèi)生物這樣的創(chuàng)新成果無(wú)疑為SLE患者帶來(lái)了新的希望，也為進(jìn)一步研究和發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和支持

2024年2月19日，馬來(lái)西亞國(guó)民大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織工程和再生醫(yī)學(xué)中心牽頭在國(guó)際期刊《國(guó)際分子科學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EVs）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中的潛在治療應(yīng)用和作用機(jī)制》的研究成果。^[2]

本次研究使用PRISMA框架從2023年7月至2023年10月期間的PubMed/MEDLINE（美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館）、Scopus（Elsevier）和Web of Science：核心合集（科睿唯安）等數(shù)據(jù)庫(kù)中確定了相關(guān)研究文章。11項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，因此被納入本范圍審查。

• 研究結(jié)果表明，干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EV）對(duì)改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病進(jìn)展具有治療作用。EV可以減少促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子。
• EVs作為一種治療劑，在調(diào)節(jié)T和Treg細(xì)胞、抑制B細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞極化、表達(dá)自噬標(biāo)志物和去極化M1巨噬細(xì)胞方面表現(xiàn)出良好的特性。
• 此外，EV可以提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平，從而減少炎癥。EV還具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞以緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡并減少其副作用的潛力。
• 并且在EVs中識(shí)別免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的miRNAs和mRNA及其特定的過(guò)表達(dá)和抑制可以進(jìn)一步增強(qiáng)EVs在管理系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，研究表明干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EV）可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展。EV能調(diào)節(jié)炎因子，在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞（如T、Treg、B細(xì)胞等）方面特性佳，可減輕炎癥、緩解疾病并減少副作用，識(shí)別EVs中相關(guān)miRNAs和mRNA情況還能增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)作用。

2024年4月12日，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭在《廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制及研究進(jìn)展》的研究成果。^[3]

文章表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)，低免疫原性，修復(fù)受損組織，靶向分化，趨化性及歸巢的功能和特性。

• 研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞的作用機(jī)制參與SLE患者的治療。
• 有實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明：間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以明顯改善SLE患者的疾病狀況和生存質(zhì)量，但少數(shù)研究發(fā)現(xiàn) 間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE無(wú)效甚至存在安全風(fēng)險(xiǎn)，這可能與間充質(zhì)干細(xì)胞被受體的免疫細(xì)胞清除以及間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老有關(guān)。

2024年4月28日，用于治療中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新性細(xì)胞藥物“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”（受理號(hào)為：CXSL2400092），獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（NMPA）的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知（通知書(shū)編號(hào)：2024LP01052）。^[4]

這一批準(zhǔn)標(biāo)志著國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)中重度SLE的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為這類(lèi)復(fù)雜且難以治愈的自身免疫性疾病提供了新的治療希望。

2024年5月22日，法國(guó)圣路易斯醫(yī)院牽頭在國(guó)際期刊《細(xì)胞療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞MSC(UC)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)》的一項(xiàng)I-II期概念驗(yàn)證臨床研究。^[5]

一項(xiàng)前瞻性、單中心、貝葉斯I/II期研究 (NCT03562065) 從2019年9月到2023年2月，共納入8名（7名女性）患者。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程平均12 [6-21] 年。

• 安全性方面，在輸注后的前10天內(nèi)，沒(méi)有觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），但記錄了3次輸液相關(guān)不良事件（AE），其中包括2次1級(jí)和1次2級(jí)反應(yīng)。
  • 隨訪期內(nèi)（平均12.4個(gè)月，范圍9.6至13個(gè)月），除了1例復(fù)發(fā)外，未發(fā)現(xiàn)由治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)；
• 療效上，8名患者中有7名在第3個(gè)月時(shí)顯示出臨床狀況的改善，這種改善持續(xù)超過(guò)一年。
  • 特別是在第12個(gè)月時(shí)，有1名患者達(dá)到了主要臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，另外還有2次部分臨床反應(yīng)。
  • 此外，一名患者在第3個(gè)月時(shí)產(chǎn)生了針對(duì)供體特異性HLA抗體的新發(fā)免疫反應(yīng)。
• 關(guān)于免疫學(xué)變化，盡管循環(huán)中的T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和單核細(xì)胞未見(jiàn)顯著變化，但在第1個(gè)月時(shí)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞亞群（即CD24高表達(dá)CD38高表達(dá)過(guò)渡型和CD27陽(yáng)性CD38陰性/低表達(dá)CD24高表達(dá)記憶型B細(xì)胞）的比例出現(xiàn)了顯著且暫時(shí)性的增加。

2024年8月22日，美國(guó)梅奧診所在《SAGE 公開(kāi)醫(yī)療病例報(bào)告》上發(fā)表了一篇關(guān)于《系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡重疊癥患者自體干細(xì)胞移植后的微血管重塑》的病例報(bào)告。^[6]

我們描述了一名33歲女性患者罕見(jiàn)的與系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡一致的特征，該患者臨床病程復(fù)雜，對(duì)常規(guī)治療無(wú)效，最終需要接受自體造血干細(xì)胞移植。

在微血管水平上，在造血干細(xì)胞移植后觀察到了毛細(xì)血管床的形態(tài)變化。

移植前在NVC上觀察到了移植前毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的損傷，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)損失、分支、毛細(xì)血管下降和密度降低。移植后NVC顯示毛細(xì)血管密度增加，有微血管重塑的證據(jù)。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制

1. 免疫調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠糾正SLE患者體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)。具體機(jī)制包括：

• 抑制T細(xì)胞增殖：MSCs劑量依賴(lài)性地抑制狼瘡T細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)化和增殖。
• 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群：促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）的生成來(lái)間接調(diào)控T細(xì)胞功能。
• 調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞：MSCs促進(jìn)狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹(shù)突狀細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。
• 抑制B細(xì)胞活化：MSCs通過(guò)MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細(xì)胞活化。 

2. 組織修復(fù)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分化與修復(fù)受損組織的能力。當(dāng)MSCs注射到SLE患者體內(nèi)時(shí)，炎癥或者受損部位會(huì)發(fā)出“求救信號(hào)”來(lái)吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環(huán)境的刺激下，MSCs可通過(guò)誘導(dǎo)分化，以及分泌一些細(xì)胞因子等來(lái)促進(jìn)受損組織的內(nèi)源性修復(fù)。 

3. 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（EV）對(duì)改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病進(jìn)展具有治療作用。EV可以減少促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕炎癥。 

4. 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化

EV作為一種治療劑，在調(diào)節(jié)T和Treg細(xì)胞、抑制B細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞極化、表達(dá)自噬標(biāo)志物和去極化M1巨噬細(xì)胞方面表現(xiàn)出良好的特性，有助于恢復(fù)免疫平衡。 

5. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用

EV可以提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平，從而減少炎癥。EV還具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞以緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡并減少其副作用的潛力。 

6. 免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的miRNAs和mRNA

在EVs中識(shí)別免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的miRNAs和mRNA及其特定的過(guò)表達(dá)和抑制可以進(jìn)一步增強(qiáng)EVs在管理系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的免疫調(diào)節(jié)作用。 

綜上所述，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制是多方面的，包括免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用以及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的miRNAs和mRNA的調(diào)節(jié)等。這些機(jī)制共同作用，有助于改善SLE患者的病情，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。

結(jié)論

2024年的研究表明，干細(xì)胞治療SLE正朝著更加精準(zhǔn)化、個(gè)性化的方向邁進(jìn)，有望徹底改變我們對(duì)這一復(fù)雜疾病的認(rèn)識(shí)和處理方式。隨著更多高質(zhì)量研究的涌現(xiàn)，相信干細(xì)胞療法將為無(wú)數(shù)SLE患者帶來(lái)新的希望和更好的生活質(zhì)量。

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[1]國(guó)衛(wèi)生物

[2]Rajeev Kumar, S.; Sakthiswary, R.; Lokanathan, Y. Potential Therapeutic Application and Mechanism of Action of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles (EVs) in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2444. https://doi.org/10.3390/ijms25042444

[3]舒兆平,袁媛,付強(qiáng).間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,52(02):75-80.

[4]https://www.cde.org.cn/

[5]ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, D. et al.Cytotherapy, Volume 26, Issue 6, S45 – S46

[6]Mumtaz S, Balistreri LM, Abril A, Ayala E, Butendieck RR, Berianu F. Microvascular remodeling after autologous stem cell transplant in an overlap of systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2024;12. doi:10.1177/2050313X241271811

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