近日，波蘭盧布林醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際著名期刊《MDPI》雜志上發(fā)表一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在治療處理燒傷創(chuàng)面時(shí)的臨床試驗(yàn)綜述。該文獻(xiàn)的主要目的是嘗試收集有關(guān)使用干細(xì)胞治療燒傷創(chuàng)面的現(xiàn)有文獻(xiàn)。

分析中包括81項(xiàng)研究。這些研究在設(shè)計(jì)、燒傷模型、干細(xì)胞來(lái)源、和細(xì)胞治療應(yīng)用的方法。沒(méi)有重大副作用的報(bào)道，細(xì)胞療法縮短了燒傷傷口的愈合時(shí)間。很少有關(guān)于人體模型的病例報(bào)告沒(méi)有報(bào)告任何嚴(yán)重的不良事件。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療丨處理修復(fù)燒傷的新希望

簡(jiǎn)介：大面積燒傷，超過(guò)全身表面積 (TBSA) 的20%，是一種危及生命的情況，因?yàn)槠つw屏障喪失，因此會(huì)導(dǎo)致體液流失、嚴(yán)重的代謝變化和感染性并發(fā)癥。在全層燒傷中，皮膚的整個(gè)深度都會(huì)受損，包括真皮、腺體和毛囊。如圖1所示，只有部分皮層燒傷具有自愈的潛力。

深度燒傷傷口自愈的可能性有限，在大多數(shù)情況下需要去除壞死組織，然后植皮或使用皮膚替代品。在臨床實(shí)踐中，深度燒傷需要去除燒傷焦痂，并用植皮或皮膚替代品替換燒傷的皮膚。當(dāng)大面積皮膚被燒傷時(shí)，最常見(jiàn)的問(wèn)題之一是缺乏自體皮膚來(lái)覆蓋燒傷傷口。市場(chǎng)上有許多敷料和皮膚替代品；但是，沒(méi)有一種理想的解決方案。

干細(xì)胞與燒傷

隨著干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，干細(xì)胞治療燒傷目前已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)熱點(diǎn)，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞的再生潛力以及可及性，使細(xì)胞療法成為傷口治療（包括燒傷）中有前途的治療選擇。成體干細(xì)胞幾乎存在于所有成體組織中，包括骨髓、脂肪組織、肝臟、胰腺、脾臟、胸腺、骨骼肌、牙髓和真皮，其中骨髓和脂肪組織最為常見(jiàn)使用的MSC來(lái)源（圖2）。

方法：兩名獨(dú)立研究人員篩選了醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、PubMed?Central、MEDLINE）中可用的文章。包含過(guò)濾器是“燒傷”或“燒傷傷口”和“干細(xì)胞”或“MSC”或“脂肪來(lái)源的干細(xì)胞”。過(guò)濾英文標(biāo)題、摘要和全文，選擇描述燒傷創(chuàng)面病理和殘余干細(xì)胞作用，以及干細(xì)胞在燒傷創(chuàng)面愈合中的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用的原創(chuàng)文章和綜述。研究方法的廣泛異質(zhì)性和可比研究的數(shù)量很少阻礙了可靠的統(tǒng)計(jì)分析。

搜索策略確定了800條記錄，其中81項(xiàng)研究被納入研究。我們進(jìn)行了簡(jiǎn)單的文獻(xiàn)綜述。

殘留干細(xì)胞對(duì)熱損傷的反應(yīng)

真皮層中殘留有間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，負(fù)責(zé)皮膚修復(fù)。它們存在于毛囊隆起區(qū)域、菌毛肌 、汗腺、神經(jīng)末梢和皮脂腺的插入處。隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，干細(xì)胞數(shù)量減少，這可能導(dǎo)致老年燒傷患者的愈合時(shí)間延長(zhǎng)。

燒傷發(fā)生后，細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α?(TNF-α)、白細(xì)胞介素?(IL-1β)、干擾素?IFN-γ?IL-6和IL-12被分泌。干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到受傷的上皮細(xì)胞并刺激再生。

在傷口愈合的初始階段，MSC促進(jìn)巨噬細(xì)胞群從M1到M2的轉(zhuǎn)變，并刺激抗炎TNF的分泌。

在后期階段，MSCs通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子刺激血管生成，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子?(PDGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子?(HGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?(b-FGF)、SDF-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β?(TGF-β)、血管生成素-1和生長(zhǎng)分化因子11?(GDF11)?。

MSC通過(guò)細(xì)胞外囊泡的旁分泌作用在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。外泌體含有信號(hào)活性物質(zhì)，例如核酸、氨基酸和蛋白質(zhì)。

MSC分泌的外泌體也含有mRNA，例如miR-125a，可加速血管形成。在增殖期，MSCs通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞促進(jìn)ECM蛋白、糖胺聚糖、內(nèi)源性透明質(zhì)酸(HA)、膠原蛋白I、II、III和V、木糖醇、纖連蛋白和彈性蛋白的分泌。干細(xì)胞對(duì)金屬蛋白酶 (MMP) 和ECM重塑的影響如圖3所示。

在全身或創(chuàng)面局部應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療可促進(jìn)損傷皮膚的修復(fù)并提高愈合質(zhì)量，增進(jìn)創(chuàng)面愈合過(guò)程中血管的生成，縮短患者的康復(fù)時(shí)間。 

干細(xì)胞治療燒傷的臨床研究案例

人體研究仍然有限，主要涉及病例報(bào)告。不同類(lèi)型的干細(xì)胞已成功用于減少燒傷面積、縮短愈合時(shí)間以及防止收縮疤痕（表2）。

研究中沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的副作用，這可能表明該療法是安全的。然而，使用了不同類(lèi)型的干細(xì)胞（臍帶、骨髓、脂肪來(lái)源）和不同來(lái)源（自體、同種異體）。研究和病例報(bào)告的異質(zhì)性阻礙了對(duì)所描述療法的恰當(dāng)比較。每種干細(xì)胞類(lèi)型都具有各自的特點(diǎn)，但在體內(nèi)它們的作用類(lèi)似于調(diào)節(jié)細(xì)胞。

臍帶和胎盤(pán)干細(xì)胞：2016年，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院首席研究員傅小兵發(fā)表了一項(xiàng)為期6個(gè)月的《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞凝膠治療難治性皮膚潰瘍愈合療效》試驗(yàn)，該試驗(yàn)共招募20名皮膚潰瘍難以愈合的患者，隨機(jī)分為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和其他治療組，通過(guò)傷口愈合時(shí)間的情況決定采用二次治療，觀察臨床療效和安全性，證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。

2020年，一項(xiàng)人體研究報(bào)告了使用羊膜干細(xì)胞的案例?；热?。介紹了一名40歲女性的案例，深度燒傷 (IIb°/III°/IV°) 為37%TBSA。在脫細(xì)胞真皮基質(zhì) (ADM) 替代品下應(yīng)用羊膜干細(xì)胞。燒傷創(chuàng)面清創(chuàng)后，移植干細(xì)胞并用ADM覆蓋。傷口在12天內(nèi)完全愈合。沒(méi)有副作用的報(bào)道。

骨髓來(lái)源的干細(xì)胞：2019年，Jeschke等人報(bào)道了一例覆蓋70%?體表的全層燒傷患者，其中使用了同種異體骨髓干細(xì)胞。清洗燒傷創(chuàng)面后，他們將干細(xì)胞和纖維蛋白膠涂抹在燒傷創(chuàng)面表面，然后拆解同種異體移植物。大約一半的移植物愈合。在接下來(lái)的程序中，傷口邊緣被注射同種異體骨髓干細(xì)胞的商業(yè)懸浮液，同種異體移植物被破壞，導(dǎo)致大約90%的傷口閉合。

脂肪來(lái)源的干細(xì)胞：AD-MSC具有免疫調(diào)節(jié)和旁分泌功能以及分泌多種生物活性分子的能力，例如細(xì)胞因子、趨化因子和抗氧化劑。它們產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2和IGF-1等生長(zhǎng)因子，這些因子在血管生成的啟動(dòng)、脂肪組織再生和整個(gè)愈合過(guò)程中都很重要。

在一些報(bào)告中，ADSCs被注射到燒傷傷口或燒傷傷口邊緣。在 2021年，Rezai等人的一項(xiàng)研究中，皮內(nèi)注射同種異體ADSC以改善傷口愈合并減少傷口中炎癥細(xì)胞的數(shù)量。ADSCs促進(jìn)VEGF基因表達(dá)和TGF-β的分泌。ADSC還促進(jìn)了真皮成纖維細(xì)胞的增殖。皮內(nèi)注射同種異體脂肪干細(xì)胞在14天后減少了燒傷面積，同時(shí)減少了淋巴管并影響了III型膠原蛋白的濃度。

截止2022年12月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療燒傷的臨床研究項(xiàng)目有23項(xiàng)。

其中在中國(guó)進(jìn)行干細(xì)胞治療燒傷的備案醫(yī)院有：

• 解放軍中央戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院-中國(guó)山西大同；
• 中國(guó)云南昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院；
• 中國(guó)廣東省廣州市暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院；
• 鄭州市第一人民醫(yī)院，其中鄭州市第一人民醫(yī)院在2020年已經(jīng)完成“人胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞治療燒傷患者中厚供皮區(qū)創(chuàng)面的隨機(jī)對(duì)照臨床研究” 國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案，正式開(kāi)展臨床研究。

干細(xì)胞在預(yù)防治療疤痕中的臨床研究案例

疤痕不僅是外觀問(wèn)題，而且最重要的是功能性問(wèn)題。疤痕形成有四個(gè)階段：止血、炎癥（第1-3天）、增殖（第4-21天）和重塑（從第21天到一年）。

間充質(zhì)干細(xì)胞可用于防止收縮疤痕的形成（表3)。

表3：考慮在燒傷后疤痕中使用自體藥物的臨床研究。

2021年，Zahorec等人描述了一個(gè)燒傷后增生性疤痕的病例，通過(guò)手術(shù)切除矯正，然后進(jìn)行脂肪填充和注射自體分離和培養(yǎng)的脂肪干細(xì)胞。獲得的疤痕質(zhì)量改善表明溫哥華疤痕評(píng)分 (VSS) 在6個(gè)月的隨訪中從7.63分降至2.38。

結(jié)論：大量臨床治療表明，干細(xì)胞可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合，為燒傷、燙傷、難治性皮膚潰瘍等各種難以愈合的創(chuàng)面治療帶來(lái)希望。此外，隨著科研工作者們對(duì)干細(xì)胞治療皮膚損傷項(xiàng)目的不斷深入科研，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞改善妊娠紋、剖腹產(chǎn)頑固性疤痕、剖宮產(chǎn)疤痕等也具有良好效果。

不過(guò)目前只有少數(shù)關(guān)于人類(lèi)的病例報(bào)告報(bào)告了樂(lè)觀的結(jié)果并且沒(méi)有副作用。由于有限的證據(jù)和隨機(jī)研究，不推薦常規(guī)使用干細(xì)胞治療燒傷。應(yīng)對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，以分析干細(xì)胞在燒傷創(chuàng)面管理中的安全性和有效性，并確定最合適的細(xì)胞類(lèi)型、來(lái)源和應(yīng)用方式。

隨著科研工作者們對(duì)干細(xì)胞治療皮膚損傷項(xiàng)目的不斷深入研究，相信在未來(lái)干細(xì)胞會(huì)造福更多的燒傷患者。

參考資料：Surowiecka, A.; Chrapusta, A.; Klimeczek-Chrapusta, M.; Korzeniowski, T.; Druka?a, J.; Stru?yna, J. Mesenchymal Stem Cells in Burn Wound Management. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23,15339.https://doi.org/10.3390/ijms232315339.

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