脊髓損傷 (SCI) 會導致局部神經(jīng)元死亡，以及連接大腦和脊髓的上行和下行軸突的斷裂。自一個多世紀前Ramon y Cajal的開創(chuàng)性研究以來，人們已認識到成人中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 嚴重損傷的軸突無法自發(fā)再生，這常常導致永久性功能障礙，包括損傷平面以下的運動、感覺和自主神經(jīng)功能。

目前尚無獲批的臨床治療方法，可用于急性保護脊髓損傷后的神經(jīng)元和軸突或促進其再生，這是一個巨大的未滿足的醫(yī)療需求。

神經(jīng)干細胞研究領域的最新進展為脊髓損傷（SCI）的潛在治療方法開辟了新的途徑。通常，神經(jīng)干細胞療法為脊髓損傷（SCI）的治療提供了三種潛在機制：

• (1) 通過移植分化為中間神經(jīng)元的神經(jīng)干細胞（NSC）來“重新連接”受損的軸突通路，這些中間神經(jīng)元可在損傷部位充當神經(jīng)元的中繼；
• (2) 通過移植NSC衍生的少突膠質細胞前體細胞（OPC），使損傷部位周圍剩余的宿主軸突進行髓鞘再生；
• (3) 如果在損傷后足夠早地注射NSC，則可以提供神經(jīng)保護。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷：2025修復機制解析、臨床試驗突破與轉化前景

2025年7月2號，美國加州大學圣地亞哥分校神經(jīng)科學系在國際權威期刊雜志《Translational Neuroscience》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷”的文獻綜述。

該綜述研究表明：神經(jīng)干細胞或神經(jīng)祖細胞 (NPC) 移植到嚴重脊髓損傷 (SCI) 部位后能夠存活，分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞，并延伸出大量軸突，延伸至相當長的距離，以便與損傷部位下方的宿主神經(jīng)元建立連接。反過來，宿主的軸突會再生到NSC/NPC移植物中，并與移植物來源的神經(jīng)元形成突觸連接。

因此，NSC/NPC移植物來源的神經(jīng)元可以作為神經(jīng)元中繼，重建損傷部位的神經(jīng)傳遞，即使在嚴重SCI后也能改善功能結局。

神經(jīng)干細胞（NSC）的分離和特性

神經(jīng)干細胞的定義、起源與基本特性：神經(jīng)干細胞 (NSC) 是神經(jīng)系統(tǒng)的早期干細胞，具有自我更新能力，可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞（圖1）。它們主要來源于胚胎干細胞（存在于囊胚內細胞團），在特定轉錄因子作用下，外胚層的一部分胚胎干細胞會分化為多能神經(jīng)干細胞，定位于神經(jīng)管。NSC在發(fā)育過程中存在時間因物種而異，會快速擴增并構建原始神經(jīng)系統(tǒng)。

神經(jīng)干細胞的分化路徑與特殊類型：經(jīng)歷多次分裂后，NSC進入中間階段成為神經(jīng)祖細胞，其自我更新能力受限。這些祖細胞分化為兩種限制性前體：神經(jīng)元限制性祖細胞（只產(chǎn)生神經(jīng)元）和神經(jīng)膠質細胞限制性祖細胞（只產(chǎn)生星形膠質細胞和少突膠質細胞）。

最終，這些前體細胞停止分裂，成熟為特定細胞類型。此外，胚胎尾部存在一種獨特的雙能祖細胞——神經(jīng)中胚層祖細胞（NMP），可同時分化為神經(jīng)譜系（如脊髓祖細胞、神經(jīng)嵴細胞）和中胚層譜系。

神經(jīng)干細胞在疾病治療中的應用潛力：目前已有成熟方案可誘導培養(yǎng)的NSC分化為特定功能的成熟細胞類型用于細胞替代治療。例如，可誘導產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病、紋狀體中間神經(jīng)元治療亨廷頓舞蹈癥、皮層神經(jīng)元治療中風。

NSC也可被誘導分化為少突膠質細胞，用于治療髓鞘形成障礙性疾病。一些基于NSC的治療策略（如多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森?。┮堰M入臨床試驗階段。

針對脊髓損傷的神經(jīng)干細胞治療策略：在脊髓損傷（SCI）治療中，主要探索兩種NSC策略：

• 一是移植多能NSC，期望其在損傷部位分化并替代神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，形成新的神經(jīng)連接；
• 二是移植已定向分化的少突膠質細胞祖細胞，旨在為殘留的宿主軸突重新形成髓鞘以恢復部分功能。

第三種潛在機制是移植細胞分泌神經(jīng)保護因子（如生長因子），在損傷早期起保護作用。

治療脊髓損傷的神經(jīng)干細胞從哪里來？

神經(jīng)干細胞的多樣化來源：早期研究主要使用來自發(fā)育中脊髓或腦的NSC或組織。如今，NSC及其衍生物有了更廣泛的替代來源：

• (1) 直接從胚胎干細胞分化而來；
• (2) 來自誘導多能干細胞（iPSC，由成熟體細胞經(jīng)重編程獲得）；
• (3) 使用特定轉錄因子組合將體細胞直接重編程為NSC。

這些不同來源為研究和治療提供了更多選擇，下文將對這些細胞來源進行更詳細的介紹。

01、從發(fā)育中脊髓直接分離的神經(jīng)干細胞

在嚙齒動物胚胎發(fā)育的第11至18天或人類胚胎發(fā)育的第8至10周，可以直接從發(fā)育中的脊髓分離出神經(jīng)干細胞（NSC）和正在向神經(jīng)元或膠質細胞定向分化的祖細胞。

這類細胞的關鍵優(yōu)勢在于其具有脊髓特異性的細胞命運，即傾向于分化為適合脊髓環(huán)境的細胞類型（如脊髓興奮性中間神經(jīng)元），這對于在脊髓損傷（SCI）部位重建功能性神經(jīng)突觸中繼至關重要?；诖藘?yōu)勢，這類源自發(fā)育中脊髓的NSC已在臨床試驗中用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）和脊髓損傷。

02、胚胎干細胞（ESC）向神經(jīng)干細胞的轉化

胚胎干細胞（源自囊胚內細胞團）具有分化為包括神經(jīng)干細胞在內幾乎所有細胞類型的潛力。雖然人類和小鼠ESC系豐富，但常用SCI模型大鼠的ESC系卻相對稀少。

利用ESC可以生成用于治療的神經(jīng)干細胞及其衍生物：早期研究曾生成少突膠質細胞祖細胞（OPC）用于軸突髓鞘再生，現(xiàn)在也能生成NSC用于神經(jīng)元和膠質細胞的替代治療。特別是，近期技術已能穩(wěn)定地從人類ESC生成并在體外長期維持具有脊髓特性的NSC。

03、誘導性多能干細胞（iPSC）向神經(jīng)干細胞的轉化

2006年，山中伸彌團隊首次通過特定轉錄因子重編程將成體細胞（如成纖維細胞）轉化為誘導性多能干細胞（iPSC）。隨后證實iPSC也能分化為神經(jīng)干細胞，這為利用患者自體細胞來源的神經(jīng)元和膠質細胞修復神經(jīng)系統(tǒng)損傷帶來了巨大希望。

目前，將iPSC誘導為NSC進行自體移植的策略已在日本進入針對脊髓損傷和肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床試驗階段。

04、體細胞直接分化為神經(jīng)干細胞

近期，已開發(fā)出可直接驅動成熟（甚至“有絲分裂后”）體細胞類型分化為其他細胞類型的技術。

直接重編程的核心技術與過程：體細胞（如成纖維細胞、造血細胞）無需先逆轉為多能干細胞狀態(tài)，可通過特定轉錄因子組合（如Sox2、Klf4、c-Myc、Brn2、Brn4、E47/Tcf3、FoxG1）進行直接重編程，轉化為神經(jīng)干細胞 (NSC) 甚至成熟神經(jīng)元。該過程通常從易于獲取的體細胞（如皮膚活檢來源的成纖維細胞）開始，在體外培養(yǎng)體系中誘導其表達這些關鍵轉錄因子。通過精確優(yōu)化細胞培養(yǎng)基質、添加必要的生長因子和小分子化合物，并經(jīng)過一段時間的體外培養(yǎng)（通常為1至2個月），最終可獲得具有神經(jīng)干細胞特性的細胞群體。

優(yōu)勢、應用與前景：這種直接重編程技術產(chǎn)生的神經(jīng)干細胞（有時稱為誘導性神經(jīng)干細胞，iNSC），與胚胎干細胞 (ESC) 或誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的NSC以及源自發(fā)育中脊髓的神經(jīng)祖細胞一樣，都是脊髓損傷等疾病細胞治療的潛在來源。其顯著優(yōu)勢在于避免了多能干細胞階段，可能縮短時間并降低致瘤風險，同時具備自體移植潛力（尤其當使用患者自身體細胞時）。

雖然這些不同來源的NSC在特性、表觀遺傳印記、安全性（如染色體穩(wěn)定性）和最終分化潛能上仍需深入研究，但該技術為獲得患者特異性神經(jīng)干細胞用于修復（如分化為少突膠質細胞前體以促進髓鞘再生）提供了新的重要途徑，相關臨床應用正在探索中。

體內研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的三大作用機制

1.神經(jīng)保護機制：神經(jīng)干細胞（NSC）移植后可通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如VEGF、FGF-2）和調節(jié)免疫微環(huán)境發(fā)揮神經(jīng)保護作用。研究表明，移植的NSC能在損傷早期（如傷后10天內）調節(jié)免疫細胞因子（如IL-1α、IL-6、IL-10），降低炎癥反應和細胞死亡，促進血管生成，從而保護殘留的脊髓組織并縮小損傷范圍。這種保護作用為后續(xù)修復創(chuàng)造了更有利的微環(huán)境。

2.軸突髓鞘再生策略：針對脊髓損傷后殘留軸突的功能恢復，研究重點聚焦于移植少突膠質細胞前體細胞（OPC）實現(xiàn)髓鞘再生。胚胎干細胞（ESC）或誘導多能干細胞（iPSC）分化的OPC被植入損傷區(qū)周邊（而非損傷腔），可包裹宿主軸突形成髓鞘，減少空洞并改善神經(jīng)傳導。

例如，Tsuji團隊在小鼠實驗中證實iPSC來源的NSC能促進髓鞘再生和軸突生長，并已啟動全球首個相關臨床試驗（jRCTa031190228），在患者傷后24天內移植人iPSC-NSC。

3.功能性神經(jīng)中繼重建：NSC的核心潛力在于分化為神經(jīng)元后形成跨損傷區(qū)的”神經(jīng)中繼”。移植的NSC可分化成興奮性中間神經(jīng)元，替代丟失的神經(jīng)元并充當”橋梁”，重新連接斷裂的上下行神經(jīng)通路。

同時，其分化的膠質細胞（如星形膠質細胞）可支持宿主軸突再生。這種結合神經(jīng)元替代與回路重建的策略，旨在恢復運動感覺傳導功能，是當前研究的重點方向。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗

NSC/NPC的臨床試驗始于20世紀90年代末，將人類胎兒脊髓組織移植到患有脊髓空洞癥的SCI患者體內，主要目的是防止囊腫進一步擴大。該試驗并未得出結論，也未報告功能恢復情況。此后，人們使用不同來源的神經(jīng)干細胞進行了多項I/II期臨床試驗。

所有這些研究的主要目的是使初次損傷后保留的軸突重新髓鞘化，并可能保護剩余的脊髓組織免于繼發(fā)性退化。這些試驗的基礎是三大細胞來源。

1. 胚胎干細胞衍生的少突膠質細胞祖細胞（OPC）的臨床試驗

2011年，源自人類胚胎干細胞（ESC）的少突膠質細胞祖細胞（OPC）是首個治療脊髓損傷人體試驗的ESC衍生細胞產(chǎn)品。

2012年，Geron公司贊助了一項評估人類胚胎干細胞療法的首次人體臨床試驗。該實驗是針對5名胸椎SCI患者的初始I期研究，并證明了其安全性。

2022年，在一項少突膠質細胞祖細胞治療亞急性頸脊髓損傷患者的1/2a期劑量遞增研究中（NCT02302157，25名頸椎損傷患者）。

結果清晰地證明了其安全性，同時表明幾乎所有患者都能恢復一個節(jié)段的神經(jīng)功能，三分之一的患者至少能恢復一側的兩個節(jié)段的神經(jīng)功能。該研究提供了寶貴的信息，可用于評估干細胞治療亞急性SCI的后續(xù)步驟。

2. 胎兒腦神經(jīng)干細胞（HuCNS-SC?）的研究與終止

Stem Cells Inc.公司基于胎兒腦神經(jīng)干細胞（NSCs）開展了兩項臨床試驗：首項針對12例胸椎損傷（NCT01321333），第二項計劃納入31例慢性頸椎損傷患者（NCT02163876）。研究顯示移植細胞總體安全，但功能改善效果未達到預設閾值，導致項目提前終止，公司最終停止了脊髓損傷研究計劃。這一結果凸顯了胎兒源干細胞在促進顯著功能恢復方面的局限性。

3. 胎兒脊髓神經(jīng)干細胞（NSI-566）及其他進行中試驗

2018年，進行了一項神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究，測試了人脊髓源性神經(jīng)干細胞 (NSI-566) 移植治療慢性脊髓損傷 (SCI) 的可行性和安全性。

在本臨床試驗中，四名T2-T12脊髓損傷 (SCI) 患者接受了治療，包括移除脊柱內固定物、椎板切除術和硬脊膜切開術，隨后進行六次中線雙側立體定向注射 NSI-566 細胞。所有受試者均對手術耐受良好，迄今為止（移植后18-27個月）未出現(xiàn)嚴重不良事件。

在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動和感覺評分檢測到一至兩個級別的神經(jīng)功能改善。我們的研究結果支持 NSI-566 移植至脊髓損傷部位的安全性，并且其中三名受試者的早期潛在療效跡象值得在劑量遞增研究中進一步探索NSI-566細胞。

• 神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的長期臨床療效如何？安全性怎么樣？

2025年1月，來自加利福尼亞大學等研究機構的科學家們，經(jīng)過五年的臨床跟蹤研究，在《Cell Reports Medicine》期刊上發(fā)布了題為《Long-term clinical and safety outcomes from a single-site phase 1 study of neural stem cell transplantation for chronic thoracic spinal cord injury》的研究報告，研究者取得了一些令人鼓舞的成果：

移植安全性得到驗證：四名患者在手術后均耐受良好，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應（SAEs）。盡管其中一名患者因術后并發(fā)感染去世，但整體來看，神經(jīng)干細胞移植在短期和長期內都表現(xiàn)出較高的安全性。

神經(jīng)運動功能和感覺功能得到改善：研究報告顯示，4例受試者均能良好地耐受干細胞移植手術，其中2例受試者在移植后5年內，獲得了持久的肌電圖量化神經(jīng)功能改善證據(jù)，且神經(jīng)運動和感覺評分有所提高。另外兩項尚未公布結果，韓國一項研究使用ESC衍生的PSA-NCAM陽性神經(jīng)前體細胞（NCT04812431），以及日本一項研究將iPSC衍生的神經(jīng)干細胞移植至亞急性患者，目前尚未公布結果。

4. 共同挑戰(zhàn)與未來方向

上述試驗均采用在損傷區(qū)周邊（或部分侵入損傷腔）注射細胞的策略，且均未聯(lián)合生長因子支持移植細胞存活。研究表明，缺乏生長因子可能導致移植物在損傷核心難以長期存活。盡管所有試驗因樣本量小無法驗證療效，但一致證實了干細胞/祖細胞移植的基本安全性。未來需優(yōu)化細胞遞送策略、結合神經(jīng)營養(yǎng)因子或生物材料，并在更大規(guī)模試驗中驗證功能恢復效果。

神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的未來展望

移植神經(jīng)干細胞 (NSC) 的軸突生長及其與宿主神經(jīng)元的重新連接為脊髓損傷 (SCI) 的治療帶來了希望。我們的方法旨在在損傷部位形成修復性神經(jīng)中繼。我們相信，我們的方法已經(jīng)成熟，值得進行臨床試驗。

核心策略與臨床轉化潛力：神經(jīng)干細胞（NSC）移植的核心目標是通過在損傷部位構建功能性神經(jīng)中繼，促進新生軸突生長并與宿主神經(jīng)元重新連接。這一策略已從臨床前研究發(fā)展到成熟階段，具備開展人體臨床試驗的條件。

未來工作將聚焦于優(yōu)化移植方案，例如將NSC與生物工程支架結合，以引導軸突定向延伸并形成更精確的神經(jīng)回路連接；同時，通過遞送神經(jīng)營養(yǎng)因子或軸突導向分子（如Netrin、Slit等），可特異性引導移植物軸突靶向宿主的運動控制區(qū)域，提升神經(jīng)中繼的精準性和功能效率。

增效技術與協(xié)同挑戰(zhàn)：進一步增效策略包括：

①在移植物中富集興奮性神經(jīng)元（如脊髓V2a中間神經(jīng)元），增強下行運動信號傳導能力；

②通過抑制宿主PTEN基因等途徑，激活成年軸突的再生潛能，促進其與移植神經(jīng)元的整合；

③結合定制化康復訓練與硬膜外電刺激，強化新回路的可塑性和功能適應性。

然而，需警惕軸突”過度生長”可能導致異常神經(jīng)連接的風險。當前領域已突破”能否再生”的瓶頸，正邁向”如何精準引導再生”的新階段——優(yōu)化神經(jīng)生長的方向性、安全性與功能整合，是未來臨床試驗的核心挑戰(zhàn)。

參考資料：[1]:Lu, P., Sinopoulou, E., Rosenzweig, E.S., Blesch, A., Tuszynski, M.H. (2025). Neural Stem Cells for Spinal Cord Injury. In: Tuszynski, M.H. (eds) Translational Neuroscience. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-89307-0_14

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