腎臟病是全球性的公共衛(wèi)生問題，目前，全世界有約8.5億人患有腎臟疾病，而我國慢性腎病（CKD）患者達(dá)1.2億多人，我國成人慢性腎臟病患病率高達(dá)10.8%，且致殘致死率增速位居慢性病之首，而知曉率僅為12.5%。

腎病是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病，大部分腎病患者需要依賴和接受長期藥物治療來控制和延緩病情。因此，臨床上急需尋找更有效地干預(yù)腎病，促進(jìn)腎組織修復(fù)的治療手段。

干細(xì)胞是目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究中最激動人心的研究領(lǐng)域，是最具應(yīng)用前景的前沿學(xué)科。干細(xì)胞在腎病領(lǐng)域中也越來越受到醫(yī)學(xué)界重視。

上期內(nèi)容我們講到干細(xì)胞和細(xì)胞外囊泡在原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎中的治療作用。

這期內(nèi)容我們主要闡述什么是原發(fā)性腎小球腎炎、繼發(fā)性腎炎，干細(xì)胞移植技術(shù)在腎小球腎炎中的臨床研究進(jìn)展。

如何區(qū)分原發(fā)、繼發(fā)性腎炎？干細(xì)胞移植治療腎病的新策略

腎小球腎炎又稱為腎炎綜合癥，是常見的腎臟病。

由于各種不同原因，發(fā)生于雙側(cè)腎臟腎小球的臨床表現(xiàn)，往往會比較重，腎小球腎炎共同的表現(xiàn)，就是水腫，蛋白尿，血尿，高血壓，尿量減少或者無尿，腎功能正?；蛘呦陆?。

腎小球腎炎，實際上是一組疾病，病因各有不同，部分病因不清楚，一般來說可能是跟遺傳，感染，免疫代謝，腫瘤等因素有關(guān)的。

針對病因進(jìn)行分類，可以分為繼發(fā)性以及原發(fā)性腎球腎炎。

哪些腎病屬于原發(fā)性腎小球腎炎

原發(fā)性的主要就是原發(fā)性腎小球腎炎。除了一些繼發(fā)性因素。臨床分類分為急性腎炎綜合征，慢性腎炎綜合癥，激進(jìn)型腎炎綜合征，還有隱性腎炎。另外還可以結(jié)合病理來進(jìn)行分類。臨床表現(xiàn)主要就是水腫，蛋白尿，管型尿，高血壓，貧血，腎功能不全以及尿毒癥的表現(xiàn)。

• 系膜增生性腎小球腎炎和IgA腎病
• 局灶節(jié)段性腎小球硬化
• 特發(fā)性膜性腎病

哪些腎病屬于繼發(fā)性腎小球腎炎

繼發(fā)性的腎小球腎炎，主要是糖尿病腎病，高血壓病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，過敏性紫癲，血管炎等。

繼發(fā)性腎小球腎炎無一定的共同癥狀，除常規(guī)腎炎癥狀外，還有其原有癥狀。常規(guī)腎炎有水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能損害等癥狀。其原發(fā)病癥狀，如常見過敏性紫癜性腎炎、過敏性皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛、腹痛等表現(xiàn)；狼瘡性腎炎可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、胸膜炎等多種器官損害。

在繼發(fā)性腎小球腎炎方面我們著重講述狼瘡性腎炎、糖尿病腎病。

狼瘡性腎炎

大約50%的SLE患者出現(xiàn)狼瘡性腎炎，并顯著增加疾病的發(fā)病率和死亡率。腎小球損傷是LN的主要特征，盡管進(jìn)行了治療，但仍有10-30%的患者進(jìn)展為終末期腎病。由于遺傳因素、非免疫調(diào)節(jié)劑慢性腎病程度之間的相互作用導(dǎo)致臨床反應(yīng)的異質(zhì)性，整體狼瘡性腎炎治療仍然具有挑戰(zhàn)性。在這種情況下，干細(xì)胞治療腎病似乎是一種有前途的替代策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本原理很復(fù)雜。除了上一節(jié)討論的腎臟修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)的一般機(jī)制外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡似乎是一種間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，其特征是具有特殊缺陷的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有改變的表型和異常的細(xì)胞因子產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)功能，可能與三級淋巴結(jié)構(gòu)的形成有關(guān)在狼瘡性腎炎中。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞療法似乎提供了一種多層次的工具，能夠在LN環(huán)境中在全身和局部水平上干擾疾病的發(fā)病機(jī)制。

最初在目前間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中臨床研究（表2)，表明間充質(zhì)干細(xì)胞輸注總體安全且耐受性良好，可在30-75%的病例中實現(xiàn)完全或部分緩解，長達(dá)4年的F/U復(fù)發(fā)率為22-23%，全球生存率為92 –95%的患者。

在2010年發(fā)表的首批試點研究之一中，Liang等人證明靜脈輸注同種異體BM-MSCs（1×10⁶每公斤）在11/13pts的第12個月實現(xiàn)了SLEDAI評分和自身抗體的降低。此外，還首次顯示蛋白尿減少。

Sun等人在同年發(fā)表了類似的結(jié)果，采用相同劑量的同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注。在第3個月時已檢測到腎小球濾過率 (GFR) 增加和蛋白尿減少。

2018年，王等人發(fā)表了一項對間充質(zhì)干細(xì)胞移植對81例耐藥系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行的研究，表明5年生存率為84%，總體緩解率為34%（完全緩解：27%；部分緩解：7% ) 和24%的復(fù)發(fā)率。

此外，幾乎所有的研究都是由中國的一個中心進(jìn)行的，因此需要大型隨機(jī)對照試驗來就MSC在SLE中的有效性得出強(qiáng)有力的結(jié)論（如上一段中進(jìn)一步分析的那樣）。至于安全性，這些研究（包括80名患者）均未報告嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

西班牙藥品管理局批準(zhǔn)的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性的II期RCT將提供新數(shù)據(jù)（EudraCT編號：2017-000391-28）。

西班牙的一份報告描述了在疾病惡化時用同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（9 ×10⁷個細(xì)胞iv）治療的三名嚴(yán)重IV級狼瘡性腎炎患者。最終獲得成功治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞外囊泡治療狼瘡性腎炎

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡已被提議作為AID的無細(xì)胞替代療法。

糖尿病腎病

糖尿病腎病是西方國家終末期腎病的主要原因之一。在過去十年中，干細(xì)胞療法已被用作糖尿病的治療，總體上取得了可喜的結(jié)果，盡管僅在臨床前模型中 (表3）。除了BM-MSC，還有幾項研究使用了其他類型的SC，如EPC、iPSC 和尿源性SC(USC)，將在以下小段中單獨分析。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病進(jìn)行了廣泛研究，并被證明能夠分化為腎細(xì)胞并修復(fù)/再生受損的腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)。缺氧、炎癥和高血糖可誘導(dǎo)糖尿病間質(zhì)干細(xì)胞的遷移和增殖；另一方面，高血糖和高胰島素血癥會損害MSC功能并限制其潛力。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床案例

2016年4月福州某醫(yī)院泌尿外科對15DN患者，男8例，女7例 ；年齡（46.40 ± 8.91）歲，經(jīng)胰背動脈、雙腎動脈介入及外周靜脈移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的患者為實驗組，另外腎內(nèi)科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對照組。

監(jiān)測兩組患者治療前及治療后3個月的血壓、血糖、C肽值以及腎功能指標(biāo)的變化情況來分析比較兩組患者的治療效果。

療效評估：經(jīng)治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量均較治療前下降，空腹C肽、餐后2hC肽值均較治療前升高。

對兩組患者治療前及治療后3個月的各項指標(biāo)差值進(jìn)行比較，在舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量這4個指標(biāo)方面，實驗組患者下降程度較對照組明顯。

結(jié)論

干細(xì)胞移植可能會在未來幾十年成為提供治療腎小球腎炎的新工具。越來越多的證據(jù)表明，干細(xì)胞可有效改善腎小球腎炎實驗?zāi)Ｐ偷呐R床和組織學(xué)結(jié)果，尤其是狼瘡腎炎和糖尿病腎病，發(fā)揮多種細(xì)胞保護(hù)、再生和免疫調(diào)節(jié)活性。初步證據(jù)表明，在繼發(fā)于血管炎的原發(fā)性新月體腎小球腎炎和Ig腎炎等原發(fā)性腎炎中具有相似的有益效果。

細(xì)胞外囊泡代表了一種安全、無細(xì)胞的替代療法，它可以模擬親代細(xì)胞的效果，并具有相當(dāng)?shù)挠行?。基因工程和缺氧條件下的間充質(zhì)干細(xì)胞和細(xì)胞外囊泡是可以增強(qiáng)特定治療特性的新領(lǐng)域。

參考資料：Quaglia M, Merlotti G, Fornara L, Colombatto A, Cantaluppi V. Extracellular Vesicles Released from Stem Cells as a New Therapeutic Strategy for Primary and Secondary Glomerulonephritis. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5760. doi: 10.3390/ijms23105760. PMID: 35628570; PMCID: PMC9142886.

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