近日，澳大利亞維多利亞州悉尼大學(xué)腦癱聯(lián)盟研究所在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)》期刊雜志發(fā)表的一篇文章通過對(duì)目前處于臨床試驗(yàn)階段的臍帶血干細(xì)胞治療腦癱項(xiàng)目進(jìn)行了分析，臨床結(jié)果報(bào)告得出臍帶血干細(xì)胞治療可改善腦癱患者的粗大運(yùn)動(dòng)功能。

介紹：臍帶血 (UCB) 是一種治療腦癱 (CP) 的新型療法，臨床試驗(yàn)表明 UCB 是安全的，并且可以改善粗大運(yùn)動(dòng)功能。然而，研究設(shè)計(jì)、參與者選擇和治療方案之間的異質(zhì)性限制了解釋整體治療效果、確定最佳反應(yīng)者和劑量閾值的能力。

目標(biāo)：我們?cè)噲D進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析 (IPDMA)，以1) 確定通過粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM) 測(cè)量的CP個(gè)體中UCB治療的效果，以及 2) 確定UCB細(xì)胞劑量的效果關(guān)于臨床改善。

方法：CENTRAL、Embase 和 Medline 系統(tǒng)地檢索了對(duì)CP個(gè)體給予UCB的臨床研究，有或沒有對(duì)照組/比較，收集基線和1、3、6和/或12個(gè)月的GMFM評(píng)分。在清理和編碼之前獲得個(gè)體去識(shí)別化的參與者數(shù)據(jù)。在R中進(jìn)行一階段IPDMA，通過線性混合模型（包括研究間異質(zhì)性的隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)）獲得UCB的匯總效應(yīng)和匯總細(xì)胞劑量效應(yīng)。

結(jié)果：獲得了來自九項(xiàng)已發(fā)表和兩項(xiàng)未發(fā)表研究（七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和四項(xiàng)單臂研究）的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，其中包括285名UCB（+/-促紅細(xì)胞生成素，EPO）治療的參與者和171名用于分析的對(duì)照。中位基線年齡為43個(gè)月（范圍8-227）。大多數(shù)UCB輸注是同種異體 (80%)，10/11研究靜脈注射UCB。靜脈輸注UCB的中位解凍前劑量為46.7×10^6總有核細(xì)胞/kg（范圍7.7-210.3）。

靜脈UCB治療后6個(gè)月的綜合效應(yīng)是，與對(duì)照組相比，接受UCB治療的參與者 (+/-EPO) 相對(duì)于基線GMFM-66的平均變化為0.93 (95% CI: 0.12, 1.75; p=0.027) 點(diǎn)。干預(yù)后6個(gè)月還存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的正合并細(xì)胞劑量效應(yīng) (p=0.005)，表明較高的細(xì)胞劑量與較大的GMFM-66 增加相關(guān)。6個(gè)月時(shí)的治療效果和細(xì)胞劑量效應(yīng)的研究間異質(zhì)性可以忽略不計(jì)。

討論：UCB可改善粗大運(yùn)動(dòng)功能，較高劑量是有益的。除了協(xié)變量（包括輸注年齡、嚴(yán)重程度和病因）之外，未來對(duì)其他時(shí)間點(diǎn)的探索正在進(jìn)行中，可能會(huì)闡明反應(yīng)者亞組并揭示療效的提高。

什么是臍帶血干細(xì)胞？

臍帶血是指胎兒娩出，將臍帶結(jié)扎并離斷后，殘留在胎盤和臍帶中的血液。臍帶血中含有大量的干細(xì)胞，包括造血干細(xì)胞和多種其他干細(xì)胞，統(tǒng)稱為臍帶血干細(xì)胞。臍帶血造血干細(xì)胞已經(jīng)有30多年拯救生命的歷史。目前還有多項(xiàng)臍帶血在再生醫(yī)學(xué)方面的臨床研究，目的是利用臍帶血干細(xì)胞促進(jìn)機(jī)體組織和器官的損傷修復(fù)。

臍帶血干細(xì)胞的臨床治療已有30余年的歷史。目前，全世界已經(jīng)進(jìn)行了40000余例臍帶血造血干細(xì)胞移植，來源包括公共庫(kù)和家庭庫(kù)的臍帶血  。已經(jīng)有80多種嚴(yán)重疾病可以用臍帶血干細(xì)胞進(jìn)行治療，多項(xiàng)在再生醫(yī)學(xué)方面的臨床試驗(yàn)正在開展。

美國(guó)FDA監(jiān)管的臨床試驗(yàn)正在探索利用兒童自體臍帶血干細(xì)胞治療目前無法治愈的疾病，包括獲得性聽力喪失、自閉癥、腦癱和兒童中風(fēng)。

什么是腦癱？

腦性癱瘓（cerebral palsy, CP），簡(jiǎn)稱腦癱，指在胎兒或嬰幼兒時(shí)期，由于發(fā)育中的腦的非進(jìn)行性損傷所致的一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙和姿勢(shì)發(fā)育異常、活動(dòng)受限癥候群；其運(yùn)動(dòng)障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流、行為的異常，以及癲癇和繼發(fā)性骨骼肌肉問題。腦性癱瘓的患病率在發(fā)達(dá)國(guó)家為每一千名活產(chǎn)嬰中2-3.5名。在國(guó)內(nèi)，腦性癱瘓是繼脊髓灰質(zhì)炎控制后導(dǎo)致兒童殘疾的最主要疾病。

干細(xì)胞治療腦癱的可能作用機(jī)制

多向分化：基于干細(xì)胞具有自我更新能力，可分化為神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞潛能的神經(jīng)前體細(xì)胞

修復(fù)受損細(xì)胞：分化的神經(jīng)元補(bǔ)充缺損的神經(jīng)元，并促進(jìn)小兒腦組織中的神經(jīng)細(xì)胞分化發(fā)揮功能，恢復(fù)腦神經(jīng)的正常生長(zhǎng)發(fā)育，改善大腦的認(rèn)知功能障礙

旁分泌：有研究發(fā)現(xiàn)，在腦癱中干細(xì)胞介導(dǎo)大腦功能恢復(fù)的主要作用模式是旁分泌效應(yīng)，分泌的因子能夠促進(jìn)神經(jīng)再生、血管生成、突觸發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)；干細(xì)胞分泌的外泌體和其他微泡，攜帶microRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和受體等貨物，可以精確調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊，對(duì)恢復(fù)發(fā)育中的大腦認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)障礙有益。
近年來干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

截止2023年9月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究項(xiàng)目有18項(xiàng)，其中有五項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行。

全球首例干細(xì)胞治療腦癱誕生于中國(guó)，根據(jù)《中國(guó)生育健康雜志》2005年第16卷第4期的記載，北京海軍總醫(yī)院為一名出生70多天的小兒腦性癱瘓女嬰進(jìn)行了神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)。

2014年，江蘇省連云港市婦幼保健院進(jìn)行了一項(xiàng)人神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱的臨床安全性研究。結(jié)果表明：神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱的臨床應(yīng)用是安全可行的。

2015年，內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療小兒腦癱療效分析的文章，結(jié)果表明小兒腦癱采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植方法進(jìn)行治療,療效顯著,值得臨床選擇和推廣。

2017年，通過衛(wèi)計(jì)委備案的項(xiàng)目《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞/神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦性癱瘓的臨床研究》已經(jīng)正式啟動(dòng)，旨在建立以干細(xì)胞移植為核心，集醫(yī)療、護(hù)理、康復(fù)、心理等為一體的規(guī)范化方案，延長(zhǎng)患兒的生存時(shí)間，提高患兒生存質(zhì)量，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

2018年，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究所呂海俠教授在細(xì)胞移植期刊（Cell Transplantation）上發(fā)表了一篇研究成果。通過隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療腦癱患兒，結(jié)果顯示臍帶血治療組患兒的癥狀改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。證實(shí)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱安全且效果顯著。

2021年，一項(xiàng)有關(guān)鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UCT-MSC)治療在腦癱的臨床試驗(yàn)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是安全的，甚至有希望改善臨床和影像學(xué)結(jié)果。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將72名患有痙攣性腦癱的參與者（4-14歲）平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。研究表明，與對(duì)照組相比，在注射干細(xì)胞6個(gè)月后，顯著改善了患者的運(yùn)動(dòng)功能，并且這種改善一直持續(xù)到隨訪結(jié)束。

2023年2月9日，大連醫(yī)科大學(xué)附一院劉晶教授等在Stem Cell Research＆ Therapy上發(fā)表論文《Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial》（腦癱患者鼻內(nèi)注射神經(jīng)干細(xì)胞后的安全性和療效:一項(xiàng)隨機(jī)1/2期對(duì)照試驗(yàn)）。

研究人員將15名腦癱患兒（3-12歲）隨機(jī)分配到治療組接受鼻內(nèi)輸注裝載有鼻貼劑的神經(jīng)干細(xì)胞和康復(fù)治療，10名腦癱患兒隨機(jī)分配到對(duì)照組只接受康復(fù)治療。

臨床量表評(píng)估顯示，鼻內(nèi)給予神經(jīng)干細(xì)胞可改善腦癱患者的粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、自理能力、表達(dá)能力、社交技能和睡眠質(zhì)量。

小結(jié)

腦癱作為一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)難題，到目前為止，被認(rèn)為是無法治愈的疾病。傳統(tǒng)的神經(jīng)修復(fù)理論認(rèn)為，腦癱的損傷是不可逆轉(zhuǎn)的。當(dāng)前，具有修復(fù)功能的干細(xì)胞，成為一個(gè)新的治療方向，正逐漸為解決這一難題提供新思路。

目前很多研究正在積極探索臨床治療時(shí)間窗、移植途徑、劑量以及治療機(jī)理。相信干細(xì)胞治療腦癱的暫時(shí)性局限問題將在不久的將來迎刃而解，更多的腦癱患者將得到新的治療。

參考資料：Finch-Edmondson M, Paton M, Webb A, Ashrafi M, Blatch-Williams R, Cox, Jr. C, Crompton K, Griffin A, Kim M, Kosmach S, Kurtzberg J, Nouri M, Sun J, Zarrabi M, Novak I. Abstract 5 Umbilical Cord Blood Treatment to Improve Gross Motor Function in Individuals with Cerebral Palsy: Results from an Individual Participant Data Meta-Analysis. Stem Cells Transl Med. 2023 Sep 4;12(Suppl 1):S6. doi: 10.1093/stcltm/szad047.006. PMCID: PMC10476953.

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