前言：2型糖尿病已成為全球性的健康挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)治療方法雖在一定程度上控制病情，但仍存在諸多局限。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種極具潛力的新興療法備受關(guān)注。在2024年，干細(xì)胞治療2型糖尿病的研究更是不斷深入，它為改善胰島功能、調(diào)節(jié)血糖代謝帶來(lái)新的希望。這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展或許將改寫(xiě)2型糖尿病的治療格局，為眾多患者開(kāi)啟新的健康曙光。

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，導(dǎo)致血糖長(zhǎng)期處于高水平的慢性代謝性疾病。

根據(jù)2023年4月6日發(fā)布的第十版《全球糖尿病概覽》數(shù)據(jù)顯示，截至2023年，全球約有5.37億的患者。中國(guó)糖尿病患者人數(shù)居全球首位，人數(shù)達(dá)1.41億人，發(fā)病率高達(dá)12.8％。

而2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%以上。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但β細(xì)胞的功能障礙在其發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)有的降糖藥物，包括胰島素，主要用于控制高血糖和延緩并發(fā)癥的發(fā)展，但并不能有效逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性減少及衰竭。因此需要一種更加高效的療法，以實(shí)現(xiàn)最佳的血糖控制。

隨著再生醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，干細(xì)胞治療已成為2型糖尿?。═2DM）治療的新希望。2024年，這一領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破性進(jìn)展，為糖尿病患者帶來(lái)了新的治療方案。以下是今年干細(xì)胞治療2型糖尿病的最新研究進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)。

2024年國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療2型糖尿病的最新研究進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2024年4月30日，海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的研究團(tuán)隊(duì)在權(quán)威雜志《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于《利用個(gè)性化內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的胰島組織治療胰島功能受損的2型糖尿病患者》的臨床研究成果。^[1]

這是國(guó)際上首次利用干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能?chē)?yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道。目前該患者已徹底脫離胰島素長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。   

該項(xiàng)技術(shù)的首例受益者59歲，有25年2型糖尿病病史，并發(fā)展為終末期糖尿病腎病（尿毒癥），2017年6月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植。2021年7月19日，由于對(duì)低血糖的擔(dān)憂以及考慮血糖控制不佳對(duì)供體腎臟長(zhǎng)期生存的不利影響，該患者在上海長(zhǎng)征醫(yī)院接受了自體再生胰島移植治療。

1.血糖控制得到改善

• 在移植后第2周就觀察到患者血糖控制的顯著變化，MAGE從5.50mmol/L下降到3.60mmol/L，TITR迅速?gòu)?6.7%增加到77.8%。
• MMTT顯示手術(shù)后血糖變異性呈穩(wěn)定趨勢(shì)，表現(xiàn)為空腹血糖濃度穩(wěn)定，餐后血糖濃度顯著降低。
• 糖化血紅蛋白A1c水平從6.6%（基線）下降至5.5%（第85周）和4.6%（第113周）
• 重要的是，在術(shù)后116周的整個(gè)隨訪期內(nèi)未觀察到低血糖或嚴(yán)重高血糖發(fā)作。（圖1）

2.胰島素需求逐漸減少

胰島素需求逐漸減少，直至第11周末完全停藥，口服抗糖尿病藥物從第44周開(kāi)始逐漸減少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲雙胍）停藥。（圖1h）

3.空腹C肽水平顯著升高

術(shù)后平均空腹C肽水平較術(shù)前增加3倍。值得注意的是，MMTT測(cè)量的C肽和胰島素分泌量與術(shù)前測(cè)試相比顯著升高，AUC證實(shí)了這一點(diǎn)。 (圖1k）

4.安全性良好

隨訪116周，上腹部MRI及血清腫瘤相關(guān)抗原標(biāo)志物檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成，治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：

• 4～8周內(nèi)出現(xiàn)暫時(shí)性腹脹、食欲減退，服用甲硫酰三氯后可緩解；
• 體重下降<5%（由80kg降至76kg），且可恢復(fù)。

2024年6月，解放軍總醫(yī)院聯(lián)合南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)名為《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評(píng)估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析》的權(quán)威臨床研究成果。^[2]

這項(xiàng)研究共招募了65例患者，解放軍總醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)前瞻性、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)(NCT02302599)，揭示了UCMSC靜脈輸注在治療2型糖尿病合并脂肪肝方面的顯著療效。

1.血糖達(dá)標(biāo)率顯著提高

UCMSC治療組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低，并有更多患者將血糖控制在理想范圍（<7%）。與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療的效果更加突出，顯示了這一療法在控糖方面的強(qiáng)大潛力。

2.脂肪肝逆轉(zhuǎn)率高達(dá)46%

在治療20周后，接近一半的患者脂肪肝得到了逆轉(zhuǎn)，肝臟健康指標(biāo)顯著改善。這一數(shù)據(jù)在糖尿病合并脂肪肝的治療領(lǐng)域具有里程碑意義。

3.安全性良好

UCMSC療法在試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，為其未來(lái)的大規(guī)模臨床推廣奠定了基礎(chǔ)。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）輸注治療不僅能幫助患者實(shí)現(xiàn)血糖穩(wěn)定達(dá)標(biāo)，還能顯著逆轉(zhuǎn)脂肪肝，脂肪肝逆轉(zhuǎn)率高達(dá)46%！這一項(xiàng)研究為代謝性疾病的綜合干預(yù)提供了嶄新思路，也為患者帶來(lái)了振奮人心的希望。

2024年9月30日，福建醫(yī)科大學(xué)福綜臨床學(xué)院聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院(福州總醫(yī)院)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與單個(gè)核細(xì)胞聯(lián)合治療2型糖尿?。阂豁?xiàng)隨訪8年的隨機(jī)對(duì)照研究》的臨床研究成果。^[3]

本次研究共納入97例患者，其中89例完成隨訪。2型糖尿病患者分為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合單個(gè)核細(xì)胞治療組（Dual MSC+MC，n=33）、單核細(xì)胞組（MC-Only，n=32）和對(duì)照組（Control，n=31）。

1.代謝水平得到顯著改善

• 1年時(shí)，Dual MSC+MC組和MC – Only組的C肽曲線下面積、胰島素AUC、HbA1c水平、空腹C肽水平均有積極變化（顯著增加或改善），FBG水平顯著下降且胰島素劑量顯著下降（Dual MSC+MC組還有3例患者實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立），對(duì)照組相應(yīng)指標(biāo)大多無(wú)變化或保持穩(wěn)定。（圖2）
• 8年后，Dual MSC+MC組和MC – Only組的C肽曲線下面積、胰島素AUC仍有增幅，F(xiàn)BG水平雖有所升高但仍低于對(duì)照組，胰島素劑量恢復(fù)到基線水平，空腹C肽水平雖下降但高于對(duì)照組，而對(duì)照組的C肽曲線下面積、胰島素AUC呈下降趨勢(shì)，胰島素劑量顯著增加。（圖2）

2.減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率

• 隨訪8年后，Dual MSC+MC組大血管并發(fā)癥發(fā)生率為13.8%，MC-Only組大血管并發(fā)癥發(fā)生率為21.4%，而對(duì)照組大血管并發(fā)癥發(fā)生率為44.8%。Dual MSC+MC組的大血管并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。
• 與對(duì)照組（34.5%）相比，雙MSC +MC組的心絞痛發(fā)生率（10.3%）明顯較低。
• Dual MSC+MC組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）發(fā)生率為10.3%，MC-Only組發(fā)生率為17.9%，而對(duì)照組發(fā)生率為48.3%。Dual MSC+MC組的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。（圖3）

3.安全性良好

1年內(nèi)，Dual MSC+MC組出現(xiàn)2例中性粒細(xì)胞減少癥，而其他兩組均未出現(xiàn)。1年內(nèi)未報(bào)告嚴(yán)重低血糖癥發(fā)作。8年隨訪中無(wú)死亡事件發(fā)生。

綜上所述，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和單核細(xì)胞聯(lián)合治療可降低2型糖尿病患者慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，顯著改善代謝控制，且副作用較小，沒(méi)有嚴(yán)重的長(zhǎng)期問(wèn)題。這些發(fā)現(xiàn)支持在更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步測(cè)試該治療在2型糖尿病中的應(yīng)用。

干細(xì)胞在治療2型糖尿病中的作用機(jī)制

1. 調(diào)節(jié)血糖：因具有損傷趨化和多向分化潛能，且干細(xì)胞輸注可以使胰島細(xì)胞團(tuán)增加并改善C肽水平，早期學(xué)者認(rèn)為，干細(xì)胞可通過(guò)遷移至受損胰島并分化為胰島素分泌細(xì)胞，改善血糖紊亂。
2. 改善胰島素抵抗：干細(xì)胞可改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，抑制CD4+T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞(Th)1及Th17分化，促進(jìn)其向Th2分化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞復(fù)制，同時(shí)抑制CD8+T細(xì)胞的復(fù)制，減少促炎因子分泌，增加抗炎因子的分泌。
3. 抑制胰島細(xì)胞去分化：干細(xì)胞可抑制β細(xì)胞活化，減少抗體生成，改善胰島β細(xì)胞功能。
4. 防控并發(fā)癥：干細(xì)胞在多向分化與細(xì)胞因子分泌的共同作用下，可以促進(jìn)受損的血管組織修復(fù)，防控糖尿病并發(fā)癥。

結(jié)論

近10余年來(lái)，干細(xì)胞治療糖尿病療法取得了諸多突破性進(jìn)展和鼓舞人心的成果，為未來(lái)糖尿病個(gè)體化、階段化精準(zhǔn)治療提供了新思路。在當(dāng)前，糖尿病患者最重要的是把控血糖，先實(shí)現(xiàn)糖尿病逆轉(zhuǎn)。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我們對(duì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的前景充滿信心。未來(lái)，隨著研究的深入，干細(xì)胞治療有望成為2型糖尿病治療的一種常規(guī)手段，為廣大患者帶來(lái)更好的健康福祉。

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趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評(píng)估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2024,45(06):571-577+583.

Wu, Z., Huang, S., Li, S. et al. Bone marrow mesenchymal stem cell and mononuclear cell combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled study with 8-year follow-up. Stem Cell Res Ther 15, 339 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03907-w

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