導(dǎo)讀：近年來(lái)，干細(xì)胞療法，以其獨(dú)特的再生與免疫調(diào)節(jié)特性，正革新狼瘡性腎炎治療格局。尤其間充質(zhì)干細(xì)胞展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，不僅減輕炎癥、修復(fù)受損腎組織，還調(diào)控異常免疫反應(yīng)，為患者帶來(lái)新希望。臨床研究證實(shí)其安全性與初步療效，成為傳統(tǒng)療法之外的有力補(bǔ)充，推動(dòng)著狼瘡性腎炎治療領(lǐng)域的前沿探索。為狼瘡性腎炎患者帶來(lái)了新的希望！

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，涉及腎臟的免疫介導(dǎo)炎癥。大約50%的SLE患者會(huì)發(fā)展為狼瘡性腎炎，通常在診斷SLE后的1年內(nèi)進(jìn)展。

糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療LN，生物制劑、免疫吸附等有一定療效。難治性狼瘡性腎炎是指經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拿庖咭种普T導(dǎo)治療后，患者的腎臟始終不能獲得臨床緩解，該類患者進(jìn)展為終末期腎臟疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

研究顯示，常規(guī)的免疫抑制劑治療不能顯著改善難治性狼瘡性腎炎預(yù)后，且長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的副反應(yīng)較大，如醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥以及骨質(zhì)疏松、繼發(fā)感染,特別是真菌、結(jié)核感染。

近年來(lái)隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞移植的出現(xiàn)，以其獨(dú)特的生物學(xué)特性，為肝病治療帶來(lái)新的治療思路。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN）的治療中，干細(xì)胞治療的主要作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減少自身免疫反應(yīng)、減輕炎癥和促進(jìn)受損組織的修復(fù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其低免疫原性和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，在SLE和LN的治療中顯示出潛力。MSCs可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡來(lái)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

南京鼓樓醫(yī)院：干細(xì)胞治療92例狼瘡性腎炎，效果顯著！

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院在《實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析’的臨床研究成果。

本研究主要分析臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療難治性狼瘡性腎炎（LN）患者的遠(yuǎn)期療效及安全性，并分析影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

方法：納人2012年1月-2019年3月在南京鼓樓醫(yī)院接受UC-MSC治療的難治性LN患者92例為研究對(duì)象。

所有患者每次給予(1~2)x10⁶個(gè)細(xì)胞/kg體質(zhì)量靜脈輸注，輸注時(shí)間為30~60min。根據(jù)病情緩解情況部分患者可給予UC-MSC重復(fù)輸注治療。

根據(jù)3年后隨訪結(jié)果，將45例取得持續(xù)腎臟緩解的患者納入有效組，47例未緩解或復(fù)發(fā)的患者納入無(wú)效組。比較2組患者基線資料、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析影響預(yù)后的因素。

病例特點(diǎn)：92例難治性LN患者均對(duì)常規(guī)方案無(wú)效。92例難治性IN患者中，女81例，男11例；年齡12~63歲，平均29.9歲；病程1~262個(gè)月，平均61個(gè)月，見(jiàn)表1。

結(jié)果

1.總生存率、腎臟緩解率及復(fù)發(fā)率

所有患者隨訪3年，4例患者死亡，13例患者需透析維持，總生存率為95.7%(88/92)。

• 治療3個(gè)月后為23.9%(22/92)患者達(dá)到腎臟緩解;
• 治療6個(gè)月后為37.0%(34/92);
• 治療12個(gè)月后為40.2%(37/92);
• 治療24個(gè)月后為47.8%(44/92);
• 治療36個(gè)月后為48.9%(45/92)患者達(dá)腎臟緩解(圖1A)。

在治療6個(gè)月后的隨訪中4例患者復(fù)發(fā)；12個(gè)月后8例患者復(fù)發(fā)；24個(gè)月后9例患者復(fù)發(fā)；36個(gè)月后10患者復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖1B。

所有患者UC-MSC輸注過(guò)程中均無(wú)不適。

2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SIE）疾病活動(dòng)度緩解及腎臟緩解

SLEDAI評(píng)分，即系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)，是一種用于評(píng)估系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病情活動(dòng)性的臨床工具。

BIAG腎評(píng)分是一種用于評(píng)估腎臟病變的病理評(píng)分系統(tǒng)。主要用于評(píng)估腎臟移植后的排斥反應(yīng)和其他病理變化，包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)和血管的病變。

SCr指的是血清肌酐（Serum Creatinine），它是血液中的一種廢物，主要來(lái)源于肌肉代謝。SCr>106 μmol/L表示血液中的肌酐濃度超過(guò)了正常參考范圍的上限。

經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療3、6、12、24 個(gè)月后，SLEDA評(píng)分低于治療前。

難治性狼瘡性腎炎患者經(jīng)UC-MSC前SLEDA評(píng)分為(16.4±4.8)分,

• 經(jīng)UC-MSC治療3個(gè)月后為(7.1±4.2)分；
• 治療6個(gè)月后為(6.9±4.6)分；
• 治療12個(gè)月后為(6.5±4.6)分；
• 治療24個(gè)月后為(6.1±4.6)分；
• 治療36個(gè)月后評(píng)分為(5.1±3.6)分。見(jiàn)圖2A。

所有患者治療36個(gè)月后的BILAG腎臟評(píng)分低于治療前及治療后3、6、12、24個(gè)月。

難治性狼瘡性腎炎患者治療前BIAG腎評(píng)分為(9.3±2.3)分,

• 治療3個(gè)月后為(6.5±2.5)分
• 治療6個(gè)月后為(5.8±2.6)分,
• 治療12個(gè)月后為(5.2±2.8)分,
• 治療 24 個(gè)月后為(4.5±2.9)分,
• 治療36個(gè)月后為(4.3±2.9)分。

治療3、6、12、24、36個(gè)月后的24h尿蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

難治性狼瘡性腎炎患者治療前24h尿蛋白為4672(4738,4605)mg,

• 治療3個(gè)月后為2940(2161,3218)mg；
• 治療6個(gè)月后為2691(2559,2824)mg；
• 治療12個(gè)月后為2632(2563,2701)mg；
• 治療24個(gè)月后為2545(2559,2531)mg；
• 治療36個(gè)月后為2465(2317,2614)mg。見(jiàn)圖2C。

39例SCr>106 μmol/L的患者經(jīng)治療3、6、12、24、36個(gè)月后SCr水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

39例SCr>106wmol/L 患者治療前SCr水平為(254+129)wmol/L，

• 治療后3個(gè)月后為(228±133)wmol/L；
• 治療6個(gè)月后為(224±134)wmol/L；
• 治療12個(gè)月后為(219±136)mmol/L；
• 治療24個(gè)月后為(214±138)wmol/L；
• 治療36個(gè)月后為(208+140)μmol/L。見(jiàn)圖2D

3.預(yù)后影響因素分析

無(wú)效組SCr水平、BILAG腎臟評(píng)分高于有效組，基線eGFR值低于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

經(jīng)COX多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線eGFR水平低是影響預(yù)后難治性LN患者療效的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

綜上所述，92例難治性LN患者隨訪3年，共45例患者獲得持續(xù)腎臟緩解，總緩解率(完全緩解率和部分緩解率)為48.9%(45/92)。有效組患者基線血肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，英國(guó)狼瘡評(píng)定組(BILAG)腎臟評(píng)分比較都得到極大的改善。UC-MSC治療難治性LN具有良好的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后,其中基線eGFR水平低是影響療效的危險(xiǎn)因素

討論

UC-MSC因其低免疫原性/高增殖能力，被廣泛應(yīng)用于自身免疫病治療”，來(lái)自異體的UC-MSC在體內(nèi)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，UC-MSC可以直接抑制抗原特異性T細(xì)胞的功能，也可以通過(guò)上調(diào)T-reg細(xì)胞和白細(xì)胞介素-10表達(dá)B細(xì)胞，從而抑制過(guò)度活化的T細(xì)胞。

研究表明，UC-MSC可以分泌細(xì)胞外囊泡(EVs)，轉(zhuǎn)移到受損細(xì)胞中抑制組織損傷、減少炎癥、抑制凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、促進(jìn)自我修復(fù)和再生，修復(fù)受損的腎臟組織。還可以通過(guò)上調(diào)耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)從而抑制LN的炎癥。

筆者既往報(bào)道了針對(duì)難治性IN患者隨訪12個(gè)月的臨床研究結(jié)果，在為期1年的隨訪中，患者的總生存率為95.1%(77/81)，60.5%(49/81)的患者獲得了腎臟臨床緩解。

本研究比較有效組和無(wú)效組（起始未緩解和持續(xù)未緩解）治療前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示，SCr、GFR、BILAG腎臟評(píng)分相對(duì)較好的患者能獲得更好的療效。這與筆者既往研究得出結(jié)論相似。

結(jié)論

綜上所述，本研究對(duì)更多UC-MSC治療的難治性LN患者進(jìn)行3年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)UC-MSC可以有效改善難治性LN患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低LN患者24h尿蛋白和SCr水平，改善患者腎功能；同時(shí)改善患者SLEDA評(píng)分，具有顯著療效。

總之，UC-MSC治療為狼瘡性腎炎患者提供了新的治療選擇，有望改善患者的預(yù)后。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在狼瘡性腎炎治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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參考資料：

鮑星蘭,王丹丹,靳子義,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2023,27(10):1-5+20.

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