雄激素性脫發(fā)是脫發(fā)的最常見原因，隨著生活壓力、緊張和焦慮的增加而加劇。雖然雄激素性脫發(fā) (AGA) 不會(huì)顯著影響身體健康，但它會(huì)對(duì)患者的心理健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。

目前，AGA的藥物治療效果并不理想，基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)已顯示出毛發(fā)再生和毛囊修復(fù)的潛力，但干細(xì)胞治療的遠(yuǎn)期療效和機(jī)制尚不明確。

蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《干細(xì)胞評(píng)論和報(bào)告》上發(fā)布了一篇《細(xì)胞療法治療雄性激素性脫發(fā)癥：靈丹妙藥還是小把戲？》的文章，文章就目前干細(xì)胞治療AGA的方法、療效、作用機(jī)制及臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能為脫發(fā)患者在干細(xì)胞治療領(lǐng)域提供更全面的視角。

介紹

脫發(fā)是一種全球流行的疾病，主要由遺傳、激素紊亂、免疫炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、環(huán)境因素、精神障礙、衰老等因素引起。雄激素性脫發(fā) (AGA) 是最常見的脫發(fā)類型，由于發(fā)病年齡小，已成為一個(gè)醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題?？膳c抑郁、焦慮、情緒障礙等心理問題有關(guān)。

AGA的特征是毛囊進(jìn)行性小型化和真皮乳頭細(xì)胞 (DPC) 的生長(zhǎng)期縮短，從而導(dǎo)致脫發(fā)。

目前，促進(jìn)毛發(fā)再生或預(yù)防脫發(fā)的治療包括藥物治療、手術(shù)治療、草藥治療、生物治療和其他物理治療。雖然有效，但這些治療方法有限且有多種副作用。使用干細(xì)胞治療脫發(fā)不僅具有成本效益，而且通過簡(jiǎn)單的治療過程可以更快地產(chǎn)生結(jié)果（圖1、2和3）。因此，干細(xì)胞治療相關(guān)的研究取得了顯著成果。

干細(xì)胞技術(shù)長(zhǎng)期以來被視為一種“再生醫(yī)學(xué)技術(shù)”，被譽(yù)為繼藥物治療和手術(shù)之后的第三次醫(yī)學(xué)革命，干細(xì)胞療法作為治療脫發(fā)的新療法應(yīng)運(yùn)而生。本文從脫發(fā)的病因?qū)W角度對(duì)干細(xì)胞治療雄激素性脫發(fā)的方法、療效、優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。

是什么原因?qū)е滦奂に匦悦摪l(fā)？

雄激素性脫發(fā)是由多種因素共同引起的，其中包括您的遺傳學(xué)和稱為雄激素的雄性激素的作用。 

更具體地說，雄激素性脫發(fā)是由對(duì)雄激素DHT或二氫睪酮的遺傳敏感性引起的。

您的身體會(huì)產(chǎn)生DHT作為睪丸激素（主要的雄激素）的副產(chǎn)品。DHT 在您出生前和青春期的男性特征發(fā)育方面起著重要作用，例如您的外生殖器、面部毛發(fā)和前列腺。

然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，DHT與男性脫發(fā)之間的聯(lián)系會(huì)加強(qiáng)。它會(huì)對(duì)您的毛囊產(chǎn)生破壞性影響，導(dǎo)致它們變小并停止長(zhǎng)出新毛發(fā)。 

研究人員并不清楚為什么有些男性比其他男性更容易患雄激素性脫發(fā)。然而，研究表明，脫發(fā)男性的DHT水平往往高于同齡人，頭皮中的雄激素受體數(shù)量也更多。 

其他研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)指導(dǎo)身體如何產(chǎn)生雄激素受體的AR基因的變異可能導(dǎo)致這種形式的脫發(fā)。

與流行的看法相反，盡管研究表明雄激素性脫發(fā)傾向于在家庭中聚集，但沒有證據(jù)表明雄激素性脫發(fā)是從您的母親的父親或任何其他特定的家庭成員遺傳的。

雄激素性脫發(fā)和其他疾病：有趣的是，雄激素性脫發(fā)與其他幾種男性健康問題有關(guān)，其中一些可能受到DHT的影響。

例如，研究發(fā)現(xiàn)雄激素性脫發(fā)與冠心病和良性前列腺增生癥 (BPH) 相關(guān)。它還與糖尿病、高血壓、肥胖和前列腺癌等問題有關(guān)。

目前的脫發(fā)治療

對(duì)于脫發(fā)，早期預(yù)防、診斷和治療是國(guó)際公認(rèn)的。如果不治療，AGA會(huì)逐漸惡化。因此，AGA治療旨在防止毛發(fā)小型化、誘導(dǎo)毛發(fā)增厚并促進(jìn)再生。迄今為止，非那雄胺和米諾地爾是僅有的兩種 FDA批準(zhǔn)用于治療AGA的藥物。

除了FDA批準(zhǔn)的藥物外，還有幾種治療脫發(fā)的方法。何首烏、黃芪、側(cè)柏葉、梅花針刺等中草藥也有相似療效。它們的主要缺點(diǎn)是成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明確、作用緩慢，往往需要長(zhǎng)期護(hù)理才能見效。頭發(fā)移植是另一種選擇，但它不會(huì)增加頭發(fā)的厚度，而是重新分配頭發(fā)。表1比較了各種處理方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

目前脫發(fā)的治療方法包括非那雄胺和米諾地爾等藥物、毛發(fā)移植、富血小板血漿、低激光治療和物理遮蓋等。干細(xì)胞療法與雄激素性脫發(fā)

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于干細(xì)胞的療法作為潛在的新療法受到關(guān)注。這些療法重新激活毛囊干細(xì)胞，從而促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)、再生和發(fā)育。AGA的干細(xì)胞療法包括干細(xì)胞移植、干細(xì)胞來源的條件培養(yǎng)基和干細(xì)胞來源的外泌體。與毛發(fā)移植和藥物治療相比，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的生物治療具有更廣闊的前景。表2列出了一些涉及干細(xì)胞用于毛發(fā)再生的臨床試驗(yàn)。

細(xì)胞來源	時(shí)間	招聘	方法	結(jié)果	參考
脂肪組織	12周	27	AAPE?配合微針滾輪的應(yīng)用	毛發(fā)密度從105.4根增加到122.7根/cm2 (P<0.001)；頭發(fā)厚度從57.5MM增加到64.0MM (P<0.001)	[ 75 ]
毛囊	23周	21	HFSCs注射液1mL（0.2 mL·cm2），選擇頭皮深度5mm的區(qū)域；在間隔60天的兩個(gè)療程中進(jìn)行注射	治療區(qū)域毛發(fā)密度增加29%±5%，安慰劑區(qū)域毛發(fā)密度增加不到 1%	[ 63 ]
脂肪組織	16周	38	130毫升外用溶液，將2毫升該溶液涂抹在脫發(fā)區(qū)域，每天兩次，持續(xù)16周	與CG相比，在IG中觀察到16周后的頭發(fā)直徑，與基線相比的總百分比變化為 14.2% 和 6.3%	[ 76 ]
毛囊	4個(gè)月	46	將一小瓶（5毫升）產(chǎn)品涂抹在清潔干燥的頭皮上，每天涂抹，連續(xù)5天，停止治療2天，然后繼續(xù)涂抹	治療2個(gè)月和4個(gè)月后，生長(zhǎng)期率分別提高了6.8%和10.7%。頭發(fā)的牽引阻力分別降低了29.6%和46.8%	[ 77 ]
臍帶血	3個(gè)月	15	研究產(chǎn)品被冷凍運(yùn)輸?shù)窖芯康攸c(diǎn)，在使用前解凍，并由研究調(diào)查員使用1.5毫米真皮滾輪涂抹	患者反饋表明，92%的人同意研究產(chǎn)品有效，并且對(duì) 3個(gè)月后的治療非常滿意。臨床評(píng)估表明，5-10%的年輕患者在控制白發(fā)方面表現(xiàn)出改善	[ 78 ]
臍帶血	24周	87	讓她/他自己在家每天兩次（早上和晚上）連續(xù)24周在頭發(fā)和頭皮上使用	未找到

干細(xì)胞移植：干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力、具有多潛能的未分化細(xì)胞，是一類相對(duì)原始的細(xì)胞，在一定條件下可以分化為具有多種功能的細(xì)胞。干細(xì)胞可以修復(fù)和更新受損器官和組織，激活自我修復(fù)，提高免疫力，逆轉(zhuǎn)衰老。因此，干細(xì)胞已被廣泛應(yīng)用于糖尿病、心肌梗死、阿爾茨海默病、帕金森病等多種疾病的治療。

此外，干細(xì)胞還用于整形外科治療，例如干細(xì)胞毛發(fā)移植。脂肪組織、骨髓、毛囊和臍帶是再生多能干細(xì)胞的來源。脂肪來源的干細(xì)胞由于其有效的再上皮化、容易獲得和對(duì)患者的不適感較小而被用于皮膚抗衰老治療。脂肪間質(zhì)血管細(xì)胞（ADSVCs）富含干細(xì)胞和脂肪組織；因此，可用于治療脫發(fā)。

安德里等人報(bào)道，所有20名斑禿患者在接受ADSVC治療后均在3-6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了毛發(fā)再生。

韓國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、藥物對(duì)照試驗(yàn)使用脂肪干細(xì)胞成分提取物 (ADSC-CE) 治療AGA，證實(shí)了治療效果。

Zhang和Ye證明了表皮干細(xì)胞移植可以誘導(dǎo)毛囊再生。他們將表皮干細(xì)胞和DPC的混合物皮下注射到裸鼠體內(nèi)。注射部位用蘇木精和伊紅 (HE) 染色以觀察毛囊和表皮再生。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 是一種豐富的間充質(zhì)干細(xì)胞來源，已被推廣為一種基于細(xì)胞的組織修復(fù)治療選擇。

巴克等人將臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 移植到C3H/HeJ小鼠中。治療5周后，觀察到彌漫性背部皮膚變黑，對(duì)照組無明顯變化。該結(jié)果表明，UC-MSCs可阻斷細(xì)胞凋亡并改善毛囊數(shù)量。將人毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞 (hHF-MSCs) 移植到接受安慰劑治療的27名患者的頭皮中，顯示目標(biāo)區(qū)域的頭發(fā)密度較基線分別增加了18.0/0.65cm2和23.3/cm2，而在對(duì)照組中，它在58周后減少了1.1/0.65cm2和0.7/cm2 (P<0.0001)。HF-SCs使11名患者治療區(qū)域的毛發(fā)密度提高了5–29%與AGA。

AGA已通過干細(xì)胞移植得到有效治療，但它面臨著基于細(xì)胞療法的監(jiān)管和安全挑戰(zhàn)，例如腫瘤發(fā)生和感染傳播問題。另一種方法是利用基于干細(xì)胞的蛋白質(zhì)和生長(zhǎng)因子，也稱為基質(zhì)細(xì)胞分泌組或條件培養(yǎng)基 (CM)。這種治療使用干細(xì)胞來源的間充質(zhì)生長(zhǎng)因子、微小RNA和多肽的混合物。

干細(xì)胞來源的條件培養(yǎng)基

CM富含生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和有益蛋白質(zhì)。使用hUC-MSCs進(jìn)行毛發(fā)再生的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CM治療AGA的安全性和有效性。CM因其易于采集、運(yùn)輸方便而受到關(guān)注，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的前景。

干細(xì)胞培養(yǎng)基的應(yīng)用

大量研究和臨床試驗(yàn)證明了CM在毛發(fā)再生方面的潛力。中央大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚科研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，在含有hUC-MSCs的條件培養(yǎng)基中加入了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）蛋白和氯化鋰。24小時(shí)后，將培養(yǎng)基更換為含有DPC的培養(yǎng)基。3天后，從條件培養(yǎng)基中收集hUC-MCS。隨后，對(duì)30名輕度至中度脫發(fā)患者進(jìn)行了為期16周的臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，平均頭發(fā)密度、頭發(fā)厚度和頭發(fā)生長(zhǎng)速度顯著增加，沒有刺激或瘙癢等副作用。

同樣，一項(xiàng)涉及15名志愿者的為期3個(gè)月的試點(diǎn)研究表明，86.6%的志愿者使用hUC-MSC條件培養(yǎng)基進(jìn)行了毛發(fā)再生，沒有副作用或不良反應(yīng)。

脂肪來源的干細(xì)胞調(diào)節(jié)培養(yǎng)基 (ADSC-CM) 也具有類似的效果。結(jié)果顯示，27名女性脫發(fā)患者經(jīng)過12周的ADSC-CM治療后，頭發(fā)密度從105.4根/厘米增加到122.7根/厘米。頭發(fā)厚度從57.5μm增加到64.0 μm (P<0.001)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)?；谝陨辖Y(jié)果，對(duì)40名患者進(jìn)行了頭皮再生實(shí)驗(yàn)?；颊呙吭乱淮纹?nèi)注射CM，持續(xù)6個(gè)月。結(jié)果證明，ADSC-CM不僅促進(jìn)了毛囊再生，還促進(jìn)了毛囊間的頭皮再生。

李等對(duì)30名接受非燒蝕性點(diǎn)陣激光治療的患者局部應(yīng)用ADSC-CM，未觀察到不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，ADSC-CM可以加速非燒蝕分形激光治療后AGA患者頭發(fā)密度和體積的增加。

干細(xì)胞培養(yǎng)基治療脫發(fā)的機(jī)制：干細(xì)胞利用各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的旁分泌作用來發(fā)揮其生物學(xué)功能。源自MS 的CM是一種富含生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的無細(xì)胞懸浮液，在刺激毛發(fā)生長(zhǎng)方面發(fā)揮著重要作用。

干細(xì)胞來源的外泌體及其應(yīng)用

EV是直徑為30–1000nm的小顆粒。它們被磷脂雙層包裹并含有DNA、RNA和蛋白質(zhì)。EVs增強(qiáng)組織再生，參與免疫調(diào)節(jié)，作為治療藥物的載體，是干細(xì)胞療法的潛在替代方案。干細(xì)胞作用主要是由干細(xì)胞分泌因子介導(dǎo)的旁分泌作用。EV是干細(xì)胞分泌的重要組成部分，在體液中含量豐富，可以釋放到細(xì)胞培養(yǎng)基 (CCM) 中。衍生EV可以促進(jìn)生長(zhǎng)期并延遲生長(zhǎng)期。

炎癥性人牙髓干細(xì)胞衍生的EV具有促進(jìn)血管生成的潛力。脂肪來源的EV可減少炎癥并促進(jìn)傷口愈合。此外，干細(xì)胞外泌體可以改善衰老和與年齡相關(guān)的疾??；然而，潛在的機(jī)制尚不清楚。相反，衰老也會(huì)影響間充質(zhì)干細(xì)胞及其EV的生成率和負(fù)載。EVs在毛發(fā)再生治療中具有與靶細(xì)胞直接融合、生物效應(yīng)、長(zhǎng)期儲(chǔ)存、-70℃運(yùn)輸?shù)葍?yōu)勢(shì)。此外，藥物的濃度、劑量、途徑和時(shí)間易于控制，沒有細(xì)胞移植治療引起的免疫排斥和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。表3比較了用于毛發(fā)再生的干細(xì)胞、CM和EV。

治療方法	優(yōu)勢(shì)	弱點(diǎn)
干細(xì)胞移植	低免疫原性[127]多向分化[128]易分化成多種細(xì)胞系，血管生成潛力高[129]	致癌[128]傳染性傳播、嚴(yán)格的倫理審查和高成本[130]
干細(xì)胞培養(yǎng)基	低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和收集成本[131]易于準(zhǔn)備[128]	旁分泌因子的半衰期短和消耗可能需要廣泛和頻繁的給藥[131]缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)化[132]
外泌體	避免有效活性成分的降解[133]穩(wěn)定量產(chǎn)[134]	缺乏有效的分離方法[135]、大規(guī)模生產(chǎn)和潛在生物安全組織的標(biāo)準(zhǔn)化指南[133]

結(jié)論

再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展為AGA的治療提供了新的思路和方向。盡管干細(xì)胞移植在毛發(fā)再生中的療效令人鼓舞，但干細(xì)胞的生物安全性可能會(huì)阻礙其臨床應(yīng)用。由于干細(xì)胞的分泌，干細(xì)胞移植的致瘤問題已被消除。

因此，人們對(duì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基、外泌體和相關(guān)療法越來越感興趣?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究表明，干細(xì)胞和基于干細(xì)胞的非細(xì)胞療法都可以促進(jìn)毛發(fā)再生并防止脫發(fā)。干細(xì)胞療法比藥物和毛發(fā)移植更方便、安全、有效、易于治療和患者接受，為脫發(fā)患者提供了另一種治療選擇。

參考資料：Mao, Y., Liu, P., Wei, J. et al. Cell Therapy for Androgenetic Alopecia: Elixir or Trick?. Stem Cell Rev and Rep (2023). https://doi.org/10.1007/s12015-023-10532-2

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