近期，期刊雜志《Biomedicines》發(fā)表了一篇常規(guī)療法、創(chuàng)新療法（干細胞治療）治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的最近進展的文章，該文章是以中國臺中市東區(qū)港灣醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科為牽頭的機構(gòu)發(fā)表的。

常規(guī)療法、創(chuàng)新療法（干細胞治療）治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究進展

該文章分三個部分闡述：

• 一、本綜述探討了創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 和脊髓損傷 (SCI) 治療中面臨的復(fù)雜挑戰(zhàn)和進展。中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的創(chuàng)傷會引發(fā)復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，經(jīng)常導(dǎo)致嚴重而持久的殘疾。

• 二、本文深入探討了損傷的兩個階段——原發(fā)性影響和隨后的二次生化級聯(lián)——這些階段會加劇初始損傷。傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)上優(yōu)先考慮立即穩(wěn)定、手術(shù)干預(yù)和支持性醫(yī)療護理，以管理與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的原發(fā)性和二次損傷。

• 三、我們探討了當(dāng)前的外科和醫(yī)學(xué)管理策略，強調(diào)了康復(fù)的關(guān)鍵作用以及干細胞療法的廣闊前景。

干細胞療法、基因編輯和神經(jīng)假體的進展正在徹底改變治療方法，不僅為康復(fù)提供了機會，也為受損神經(jīng)組織的再生提供了機會。本綜述旨在強調(diào)新興的治療策略，這些策略有望改善全球受影響人群的治療效果和生活質(zhì)量。

01簡介

腦和脊髓創(chuàng)傷是重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，影響著全球數(shù)百萬人，常常對個人及其家庭造成嚴重而持久的影響。神經(jīng)創(chuàng)傷主要發(fā)生在高收入國家，男性遭受神經(jīng)創(chuàng)傷的幾率比女性高出約40%。根據(jù)《2021年全球疾病負擔(dān)研究》，估計有5270萬人患有創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)，另有4200萬人患有脊髓損傷 (SCI) 。60歲以后，這些損傷的發(fā)病率和負擔(dān)顯著增加。

發(fā)病率和死亡率的差異非常明顯，近90%的相關(guān)負擔(dān)影響到低收入國家。在這些地區(qū)，TBI并發(fā)癥的發(fā)生率是較富裕國家的三倍。僅在美國，TBI就是導(dǎo)致傷害相關(guān)死亡的主要原因，而歐洲每年記錄的TBI相關(guān)死亡人數(shù)超過75,000。

盡管TBI的死亡率較高，但SCI的傷殘生存年限 (YLD) 明顯更高——2021年全球TBI的YLD為549萬，SCI的YLD為457萬。該統(tǒng)計數(shù)據(jù)強調(diào)，雖然TBI更致命，但SCI往往會造成更嚴重的長期殘疾負擔(dān)。

脊髓損傷會導(dǎo)致長期殘疾，這不僅對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了深遠影響，也對他們的照顧者和醫(yī)療保健系統(tǒng)的生活質(zhì)量產(chǎn)生了深遠影響，因為他們往往肩負著提供終身支持和護理的責(zé)任。

這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)不僅強調(diào)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴重影響，而且強調(diào)了對新分子靶點和治療策略進行創(chuàng)新研究的迫切需要。這些進展不僅對于改善結(jié)果至關(guān)重要，而且對于減輕這些使人衰弱的疾病所帶來的更廣泛的社會和經(jīng)濟負擔(dān)也至關(guān)重要。

02中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)病機制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷）會引發(fā)一系列復(fù)雜的生物反應(yīng)。這些反應(yīng)會導(dǎo)致細胞丟失、軸突退化和再生受限。中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后發(fā)生的病理生理過程可分為兩個相互關(guān)聯(lián)的階段：原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。

原發(fā)性損傷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的原發(fā)性損傷在受到撞擊后立即發(fā)生，由外部機械力造成，例如直接撞擊、速度突然變化、穿透性損傷或爆炸沖擊波的影響。這些力量對大腦和脊髓組織造成直接和即時的結(jié)構(gòu)損傷，嚴重破壞其功能完整性。原發(fā)性損傷的主要表現(xiàn)包括以下內(nèi)容。

• 局部挫傷和血腫
• 彌漫性軸索損傷（DAI）
• 腫脹

繼發(fā)性損傷

繼發(fā)性損傷在初次創(chuàng)傷后數(shù)小時至數(shù)月內(nèi)發(fā)生，涉及一系列復(fù)雜的生化和氧化還原反應(yīng)，這些反應(yīng)會加重原發(fā)性損傷。此階段具有以下特點。

• 炎癥反應(yīng)
• 氧化應(yīng)激
• 興奮毒性
• 細胞凋亡和壞死
• 血腦屏障（BBB）破壞

表1：對TBI和SCI背景下原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷的當(dāng)前理解的總結(jié)。

	原發(fā)性損傷	繼發(fā)性損傷
時間	即時	延遲（創(chuàng)傷后數(shù)分鐘至數(shù)月）
原因	外部機械力（沖擊、穿透等）	對原發(fā)性損傷的生化和細胞反應(yīng)
病理生理	中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的物理破壞	炎癥、氧化應(yīng)激、興奮毒性、血腦屏障破壞
臨床表現(xiàn)	挫傷、血腫、DAI、組織腫脹	腦水腫、缺血、細胞死亡
治療目標(biāo)	中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的物理破壞	中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的物理破壞

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分類和嚴重程度

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）根據(jù)嚴重程度分為三類：輕度TBI的特征是短暫或沒有意識喪失，創(chuàng)傷后遺忘癥持續(xù)時間少于1小時，初始格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 評分為13至15。患者可能會出現(xiàn)頭痛、意識模糊、頭暈，并且影像學(xué)結(jié)果可能正常。

中度TBI包括意識喪失超過30分鐘但少于24小時，創(chuàng)傷后遺忘癥持續(xù)1至24小時，初始GCS評分為9至12。癥狀更加持久，CT掃描或MRI可能顯示可見的腦損傷。

重度TBI的定義為意識喪失超過24小時，創(chuàng)傷后遺忘超過24小時，且初始GCS評分為3至8?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出嚴重的認知和神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，影像學(xué)檢查顯示廣泛的腦損傷。

創(chuàng)傷性腦損傷的嚴重程度決定了初始治療并影響預(yù)后，不同個體的長期結(jié)果存在顯著差異。

脊髓損傷（SCI）通用標(biāo)準化分類體系

美國脊髓損傷協(xié)會 (ASIA) 損傷量表是用于對脊髓損傷 (SCI) 嚴重程度進行分類的標(biāo)準化系統(tǒng)。該系統(tǒng)基于損傷后的感覺和運動功能評估。

ASIA量表上每個等級對SCI嚴重程度的描述如下：

• ASIA A（完全）：骶段S4–S5的運動或感覺功能未保留。這表示完全性脊髓損傷，損傷水平以下（包括肛門和會陰區(qū)域）的運動或感覺功能未保留。
• ASIA B（不完全）：在損傷神經(jīng)水平以下，以及骶骨節(jié)段，感覺功能保留，但運動功能缺失。該級別反映損傷水平以下的感覺功能保留，但運動功能缺失。
• ASIA C（不完全）：神經(jīng)平面以下的運動功能保留，神經(jīng)平面以下一半以上的關(guān)鍵肌肉功能的肌肉等級低于3級。這表明運動功能部分保留，其中某些動作是可能的，但強度不足以克服重力。
• ASIA D（不完全性）：神經(jīng)平面以下的運動功能得到保留，神經(jīng)平面以下至少一半的關(guān)鍵肌肉功能達到3級或以上。這是一種不太嚴重的不完全性損傷，運動功能和對抗重力的能力得到更顯著的保留。
• ASIA E（正常）：運動和感覺功能正常?；颊咭鸦謴?fù)正常功能，盡管他們以前可能曾受過脊髓損傷或出現(xiàn)過短暫性功能障礙。

ASIA量表有助于預(yù)測潛在的康復(fù)結(jié)果。初次評估時量表級別較高的患者（如ASIA D級）通常比級別較低的患者（如ASIA A級或B級）具有更好的功能康復(fù)預(yù)后。

03治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病損傷的策略有哪些？

創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷的治療帶來了復(fù)雜的挑戰(zhàn)，需要采取綜合治療方法（圖1）。從歷史上看，傳統(tǒng)治療側(cè)重于立即穩(wěn)定、手術(shù)干預(yù)和支持性醫(yī)療，以解決與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的初始和繼發(fā)性損傷。這些傳統(tǒng)策略是患者康復(fù)的基礎(chǔ)，包括減壓手術(shù)、顱內(nèi)壓監(jiān)測和旨在恢復(fù)功能和改善生活質(zhì)量的廣泛康復(fù)計劃。

近年來，創(chuàng)新療法的出現(xiàn)帶來了新的希望并擴大了治療選擇。干細胞治療、基因編輯和神經(jīng)假體方面的突破正在改變治療策略，不僅為康復(fù)而且為受損神經(jīng)組織的再生提供了前景。將這些新方法與傳統(tǒng)方法相結(jié)合，有望改善治療效果并重塑這些具有挑戰(zhàn)性的疾病患者的康復(fù)途徑。

因此，跨學(xué)科方法對于有效管理中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷至關(guān)重要，將最先進的技術(shù)與現(xiàn)有的醫(yī)療實踐相結(jié)合以獲得最佳結(jié)果。

當(dāng)前方法

手術(shù)治療：減壓開顱術(shù)用于緩解藥物治療無效的顱內(nèi)壓 (ICP) 升高。對于嚴重腦腫脹或大型腫塊病變導(dǎo)致腦部明顯移位的情況，建議進行此項手術(shù)。該手術(shù)包括移除部分顱骨以促進腦擴張，從而降低ICP并增強血流?？蛇M行緊急開顱手術(shù)以清除血腫，例如硬膜下血腫 (SDH) 或硬膜外血腫 (EDH)。

藥物治療：藥物治療是TBI管理的關(guān)鍵，重點是降低顱內(nèi)壓、減輕繼發(fā)性損傷和增強神經(jīng)保護。最佳藥物策略包括使用滲透性利尿劑、抗癲癇藥物和神經(jīng)保護劑，旨在穩(wěn)定和支持大腦的恢復(fù)過程。這些干預(yù)措施不僅對于立即穩(wěn)定病情至關(guān)重要，而且對于預(yù)防長期并發(fā)癥和改善整體結(jié)果也至關(guān)重要，強調(diào)了它們在綜合TBI管理中的關(guān)鍵作用。

康復(fù)：康復(fù)需要一個由多學(xué)科醫(yī)療專業(yè)人員組成的團隊，包括護士、醫(yī)生、營養(yǎng)師、心理學(xué)家、物理治療師、社會工作者、娛樂治療師、語言治療師、矯形師和兒童生活專家。這種協(xié)作方式可確保全面護理患者健康的各個方面，包括生理和心理需求。

負重運動訓(xùn)練（WSLT）：WSLT利用設(shè)備在跑步機或空地上進行運動練習(xí)時支撐患者的體重。這種方法旨在恢復(fù)受脊髓損傷影響的神經(jīng)通路，增強活動能力和心肺健康。雖然研究已經(jīng)證明了它的有效性，但由于資源限制，其廣泛應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。

職業(yè)治療：康復(fù)中的職業(yè)治療強調(diào)幫助患者將適應(yīng)性設(shè)備融入日常生活，以優(yōu)化功能獨立性。這包括結(jié)合輪椅、升降機、專用衛(wèi)生間設(shè)備和車輛改裝，所有這些都是重新融入社區(qū)生活和維持獨立性所必需的。

功能性電刺激（FES）：FES是通過電脈沖刺激肌肉，幫助恢復(fù)患肢的運動功能。事實證明，它在進食、抓握物體和行走等任務(wù)中很有效，借助Parastep等步行輔助設(shè)備以及固定自行車等下肢鍛煉設(shè)備，可以實現(xiàn)這一效果。

創(chuàng)新療法

干細胞療法：干細胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)代表了再生醫(yī)學(xué)的一個前沿領(lǐng)域，可治療一系列使人衰弱的疾病，如脊髓損傷、帕金森病、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)自我修復(fù)能力有限，這顯著影響了干細胞治療等治療的特異性和有效性，因此迫切需要精準、有針對性的治療策略來促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的再生和功能恢復(fù)。

干細胞能夠分化成各種類型的神經(jīng)細胞，為克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的再生挑戰(zhàn)提供了一種有希望的方法，因此可以成為推進這些復(fù)雜損傷治療的關(guān)鍵工具，并有可能改變神經(jīng)康復(fù)和護理。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，損傷通常會導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的丟失，以及對功能至關(guān)重要的神經(jīng)回路的破壞。干細胞療法旨在通過引入能夠分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞來解決這些問題，從而替換丟失或受損的組織并促進再生過程。這種療法具有通過各種治療機制治療神經(jīng)退行性疾病的變革潛力。

一種主要策略是細胞置換，將干細胞植入受影響的大腦區(qū)域，使其分化為特定類型的神經(jīng)元。

除了替換丟失的細胞外，干細胞還能為大腦修復(fù)提供支持性環(huán)境。它們分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和神經(jīng)生長因子 (NGF) 等生長因子，這些生長因子促進神經(jīng)元存活和生長，同時抑制細胞凋亡。

這種雙重作用不僅有助于神經(jīng)修復(fù)，而且還能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，這對于治療阿爾茨海默病等疾病至關(guān)重要，因為炎癥會顯著影響病情進展。

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的干細胞類型有哪些

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細胞有多種多樣。包括移植成熟為神經(jīng)元和其他支持細胞的神經(jīng)干細胞，以及利用通過分泌營養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護作用的間充質(zhì)干細胞。這些因子有助于減少炎癥和促進組織存活。誘導(dǎo)性多能干細胞也得到了重視，因為它們可以從患者自身的細胞中提取，從而降低免疫排斥風(fēng)險并解決與胚胎干細胞相關(guān)的倫理問題。

神經(jīng)干細胞 (NSC) 因其自我更新和分化為各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞類型（包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的能力而受到重視。這種能力已被用于通過促進神經(jīng)發(fā)生和可塑性同時減少神經(jīng)炎癥來增強脊髓損傷后的功能恢復(fù)。

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間充質(zhì)干細胞 (MSC)?來源于骨髓、脂肪組織或臍帶血，具有分化成各種細胞類型、抗炎和免疫調(diào)節(jié)能力，在SCI治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。臨床試驗表明，間充質(zhì)干細胞具有改善脊髓損傷患者運動和感覺功能的潛力。

間充質(zhì)干細胞的顯著優(yōu)勢是其能夠穿過血腦屏障（BBB），無需侵入性手術(shù)即可直接將治療效果傳遞到大腦的受影響區(qū)域。正在進行的臨床試驗正在評估MSC在SCI治療中的安全性和有效性，一些患者的功能和生活質(zhì)量得到顯著改善。然而，這種有效性可能是短暫的，需要重復(fù)給藥才能獲得持續(xù)的益處。

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人類誘導(dǎo)性多能干細胞 (hiPSC)?可以由成體細胞重新編程，并具有分化為體內(nèi)任何細胞類型的能力。這些細胞已被用于生成神經(jīng)干/祖細胞以移植到受損的脊髓中，初步研究顯示出有希望的結(jié)果，重點是增強SCI后的運動功能和減少病變大小。但由于這些細胞的多能性，存在腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

胚胎干細胞 (ESC)?以其多能性而聞名，可以分化成任何類型的細胞，包括對神經(jīng)元髓鞘再生至關(guān)重要的少突膠質(zhì)細胞。盡管存在倫理方面的考慮，但它們在促進SCI模型中的再生和功能恢復(fù)方面的有效性已得到大量研究的證實。

外泌體，特別是來自MSCs和NSCs的外泌體，因其再生潛力而受到研究 。這些外泌體含有多種生物分子，包括核酸和蛋白質(zhì)，可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的組織修復(fù)和恢復(fù)。它們還具有抗炎和神經(jīng)保護作用，可能促進功能恢復(fù)并作為SCI的生物標(biāo)志物。

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目前，正在研究各種類型的干細胞在TBI中的應(yīng)用（表2）。干細胞療法是一個重要且不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域，有可能大幅改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者的預(yù)后。雖然正在取得進展，但仍需要進一步研究以充分了解這些療法的能力和局限性。人們正在探索創(chuàng)新方法，包括將干細胞封裝在仿生水凝膠中、開發(fā)3D打印支架和仿生材料，以增強干細胞移植的治療效果。

干細胞類型	來源	主要特點	治療作用	臨床應(yīng)用
間充質(zhì)干細胞（MSC）	骨髓、脂肪組織、牙齒組織等。	低免疫原性、多能性、可分化成各種組織類型	可以分化成替代受損組織、分泌抗炎和再生因子的細胞類型	大量臨床試驗表明，它具有改善功能結(jié)果的潛力，安全且可能有效
外泌體和細胞外囊泡	源自 MSCs 和其他細胞類型	含有促進細胞間通訊的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸	將再生分子轉(zhuǎn)移到受傷細胞，促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成	研究重點是它們在調(diào)節(jié)炎癥和提供組織修復(fù)和再生生長因子方面的作用
神經(jīng)干細胞（NSC）	源自胚胎或成人神經(jīng)組織	可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞	融入宿主脊髓，替換丟失的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，減少炎癥，支持恢復(fù)	臨床前和一些早期臨床研究顯示出增強運動功能恢復(fù)的前景
人類誘導(dǎo)性多能干細胞 (hiPSC)	成體細胞重新編程為胚胎干細胞樣狀態(tài)	多能性，可分化為任何細胞類型，個性化治療選擇，降低排斥風(fēng)險	分化為神經(jīng)細胞，促進神經(jīng)再生，減少病變面積	實驗階段；動物模型中取得了有希望的成果，可以改善脊髓損傷的預(yù)后
胚胎干細胞（ESC）	源自植入前胚胎	多能性，能夠分化成任何細胞類型	分化為少突膠質(zhì)細胞，實現(xiàn)神經(jīng)元的髓鞘再生，這對于 SCI修復(fù)至關(guān)重要	倫理問題限制了其使用，但在受控環(huán)境下繼續(xù)研究其治療嚴重脊髓損傷的潛力

盡管干細胞療法前景光明，但它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療仍在很大程度上處于實驗階段，面臨著持續(xù)的挑戰(zhàn)，例如確保移植細胞的安全性和穩(wěn)定性、控制其在體內(nèi)分化以及實現(xiàn)與現(xiàn)有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能整合。

聯(lián)合治療

結(jié)合不同的治療方法可以協(xié)同促進康復(fù)。這可能需要將物理療法與生物療法相結(jié)合。例如，將物理康復(fù)與干細胞療法相結(jié)合可以增強運動功能的物理再訓(xùn)練和神經(jīng)元水平的生物恢復(fù)。此外，使用藥劑為移植干細胞的整合準備受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境或支持內(nèi)源性修復(fù)過程可能會進一步改善結(jié)果。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床意義和未來方向

有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷中的炎癥和免疫反應(yīng)可以減輕繼發(fā)性損傷、促進康復(fù)并可能改善長期功能結(jié)果，從而對患者預(yù)后產(chǎn)生深遠影響。

未來的研究旨在闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜平衡，開發(fā)能夠精確調(diào)節(jié)該系統(tǒng)而不損害其關(guān)鍵保護功能的靶向療法，并將這些策略整合到解決康復(fù)的生物學(xué)和功能方面的綜合治療方案中。

這些額外的解釋提供了對如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷中有效調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的更全面理解。它們強調(diào)了可以利用的生物過程的復(fù)雜相互作用來增強治療效果。

04結(jié)論

隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和對損傷病理生理學(xué)的深入了解，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（包括TBI和SCI）的治療經(jīng)歷了重大變革。外科和內(nèi)科治療變得更加精細，康復(fù)在恢復(fù)中的作用也越來越受到重視，這凸顯了多學(xué)科方法的重要性。

此外，干細胞治療等新興療法有望進一步改善患者護理。然而，未來的研究應(yīng)優(yōu)先提高這些干預(yù)措施的精確度，確保其可及性，并將其整合到綜合治療模式中。這些努力對于將當(dāng)前的治療格局轉(zhuǎn)向更有效、個性化和再生的解決方案至關(guān)重要，最終減輕這些使人衰弱的疾病給全球帶來的負擔(dān)。

參考資料：Tsai, M.-H.; Wu, C.-Y.; Wu, C.-H.; Chen, C.-Y. The Current Update of Conventional and Innovative Treatment Strategies for Central Nervous System Injury. Biomedicines 2024, 12, 1894. https://doi.org/10.3390/biomedicines12081894

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