導(dǎo)讀：本文通過(guò)分析總結(jié)5項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞在酒精性肝病中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為酒精性肝病患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療酒精性肝病的臨床效果。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的一系列肝臟疾病。這種疾病的發(fā)展通常經(jīng)歷幾個(gè)階段：最初是脂肪肝，隨后可能發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終可能導(dǎo)致肝硬化，甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是全球范圍內(nèi)可預(yù)防的肝病之一，其發(fā)病率在飲酒文化盛行的國(guó)家尤為突出。

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酒精性肝病的治療方法

目前治療酒精性肝病的方法主要是戒酒、藥物治療、肝移植和干細(xì)胞治療。遺憾的是，這些方法并非對(duì)每個(gè)患者都有效，更重要的是：

許多患者難以完全戒酒，這可能是由于酒精依賴、社交壓力或缺乏有效的戒酒支持。而藥物如皮質(zhì)類固醇可以減輕炎癥，但它們可能帶來(lái)感染風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用。至于肝移植由于住院費(fèi)用高、移植手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高以及術(shù)后持續(xù)的免疫抑制治療，導(dǎo)致只有少數(shù)酒精性肝病患者能夠接受肝臟移植以獲得更好的生活。并且術(shù)后患者需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，以防止排斥反應(yīng)。

5項(xiàng)研究250例患者證明：干細(xì)胞治療酒精性肝病安全有效

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為酒精性肝病患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過(guò)分析總結(jié)5項(xiàng)干細(xì)胞治療酒精性肝病的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為酒精性肝病患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗(yàn)一：自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化療效

2015年11月15日，解放軍第180醫(yī)院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的臨床案例成果。^【1】

方法：2007年至2012年在我院行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的失代償期酒精性肝硬化患者28例，給予基礎(chǔ)治療聯(lián)合BMSCs移植治療；按照性別、年齡和并發(fā)癥進(jìn)行1:1傾向性評(píng)分匹配選擇另28例患者為對(duì)照，只接受基礎(chǔ)治療。

有效性評(píng)估

1.療效評(píng)估

在移植后，患者血清ALT迅速下降，于術(shù)后第1w降至接近正常水平，TBIL于術(shù)后第12w才顯著下降；ALB逐漸升高，于第4w顯著高于基線；PT于第12w才顯著改善，CPS和MELD評(píng)分均于第4w顯著下降（表2和圖1）。

2.生存率評(píng)估

分層分析顯示，在12例CPS B級(jí)患者，治療組生存率為66.7%，顯著高于對(duì)照組的36.4%（P=0.046）。

安全性評(píng)估：移植后有8例患者出現(xiàn)低熱，經(jīng)血常規(guī)、血培養(yǎng)及降鈣素原檢測(cè)，無(wú)感染跡象，均于移植后1周內(nèi)體溫恢復(fù)正常。無(wú)與移植相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

結(jié)論：BMSCs移植治療失代償期ALC患者的近期療效顯著。移植前患者病情可能影響移植后療效，但此結(jié)論有待更大樣本，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。?

②臨床試驗(yàn)二：自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝硬化

2016年6月23日，韓國(guó)春川翰林大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭在期刊雜志《Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療酒精性肝硬化：第2階段試驗(yàn)的臨床研究成果。^【2】

方法：72名經(jīng)基線活檢證實(shí)患有酒精性肝硬化且已戒酒6個(gè)月以上的患者接受了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)。

有效性評(píng)估

主要結(jié)果：在纖維化量化方面（治療前vs治療后），一次和兩次骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）組在BM-MSC治療后膠原比例面積分別減少了25%（19.49±9.48%vs14.51±7.05%）和37%（21.05±8.94%vs13.22±6.70%））。對(duì)照組的纖維化量化無(wú)顯著變化（圖1）。

在組間比較中，對(duì)照組和BM-MSC組在纖維化量化方面存在顯著差異（圖1B）。

Laennec纖維化評(píng)分進(jìn)一步證實(shí)了這些結(jié)果。根據(jù)Laennec纖維化評(píng)分，對(duì)照組中有27%的患者觀察到組織學(xué)改善，一次性BM-MSC組中有61%的患者觀察到組織學(xué)改善，兩次BM-MSC組中有37%的患者觀察到組織學(xué)改善。

次要結(jié)果：評(píng)價(jià)整體肝功能的Child-Pugh評(píng)分在一次性BM-MSC組（7.6 ± 1.0 比 6.3 ± 1.3；P?= 0.035）和兩次 BM-MSC組（7.8±1.2 比6.8±1.6；P=0.003）均顯著改善。(圖2B）

一次性BM-MSC組和兩次BM-MSC組中ALP水平顯著降低。

安全性評(píng)估：三組發(fā)生不良事件的患者比例無(wú)差異，無(wú)與移植相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

綜上所述，通過(guò)符合方案分析進(jìn)行分析：在纖維化量化方面（之前vs之后），一次和兩次BM-MSC組膠原蛋白比例分別減少25%和37%。BM-MSC移植后，兩組患者的Child-Pugh評(píng)分均顯著改善。三組患者出現(xiàn)不良事件的比例無(wú)差異。因此，研究表明自體BM-MSC移植可安全改善酒精性肝硬化患者的組織纖維化和肝功能。

③臨床試驗(yàn)三：人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化

2017年3月15日，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察的臨床案例成果。

方法：選擇失代償期酒精性肝硬化患者80例，隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組40例。對(duì)照組行護(hù)肝治療，治療組在此基礎(chǔ)上經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝固有動(dòng)脈，注入臍帶血單個(gè)核細(xì)胞 1~5×10⁷治療。

有效性評(píng)估

• 兩組肝功能和血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化存在顯著性差異（P<0.05，表 1、表2）。
• 治療后8w，治療組和對(duì)照組血清ALB水平分別為(32.3±8.3)g/L和(24.6±7.7)g/L，PTA分別為(74.0±12.4)%和(58.3±12.3)%，差異有顯著性(P<0.05)；
• GGT水平分別為(249.3±17.5)U/L和(358.3±16.5)U/L；
• ALP水平分別為(370.3±16.5)U/L和(490.3±17.5)U/L；
• MCV水平分別為(89.5±5.4)fl和(102.8±4.6)fl；
• 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為(2.8±0.5)和(4.9±0.4)×10～9/L(P<0.05)。

安全性評(píng)估：兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

結(jié)論：人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化患者可以改善肝臟的合成功能，安全性好。

④臨床試驗(yàn)四：干細(xì)胞聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療酒精性肝硬化療效

2017年12月14日，解放軍第153醫(yī)院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的臨床研究成果。

方法：2012年6月~2016年6月我科住院收治的67例失代償期酒精性肝硬化（ALC）患者，34例接受常規(guī)綜合治療，33例在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）肝動(dòng)脈移植治療，并接受促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（pHGF）注射2月。

有效性評(píng)估

在治療后2個(gè)月，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組改善更明顯（P<0.01，表 1）。

在治療2月后，觀察組血清TBIL、ALB、PT、HA 水平分別為（55.9±12.6） μmol/L、（38.8±5.1) g/L、（13.4±3.6）s和（222.2±61.5）ng/ml，與對(duì)照組【（66.9±11.0）μmol/L、（33.8±5.8）g/L、（15.8±3.9）s、（284.5±30.5） ng/ml，P<0.01 或 P<0.05】比，差異顯著。

安全性評(píng)估：33例接受骨髓干細(xì)胞移植患者術(shù)后發(fā)生胃腸道反應(yīng)5例，發(fā)熱1例，股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)出血形成淤斑3例，骨髓穿刺部位淤斑1例，均經(jīng)止血、對(duì)癥治療后恢復(fù)。

綜上所述，研究人員在治療2月末，觀察組血清TBIL、ALB、PT、HA水平與對(duì)照組比，差異顯著。應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合HGF治療失代償期酒精性肝硬化患者能較好地改善肝功能指標(biāo)。

⑤臨床試驗(yàn)五：脂肪干細(xì)胞成功治療三例酒精性急性肝衰竭

2019年12月，德國(guó)馬格德堡奧托馮格里克大學(xué)胃腸病學(xué)在國(guó)際期刊《Clinical and Translational Gastroenterology》上發(fā)表了一篇關(guān)于脂肪干細(xì)胞成功治療三例酒精性急性肝衰竭的臨床案例成果。

方法：在同情用藥的情況下，向3名因酗酒而患有急性肝衰竭 (ALF)?或慢性肝衰竭急性發(fā)作 (AOCLF)?的個(gè)體注射了脂肪干細(xì)胞 (ASC)。

有效性評(píng)估

所有患者在接受ASC治療后，臨床情況在不同時(shí)間段內(nèi)均有所改善（表4）。

在ASC治療前，血清AST和ALT水平明顯升高（AST：412±153U/L；ALT：158±127 U/L；圖1a、b）。在接受ASC治療后，AST和ALT濃度在25天內(nèi)（病例II）、88天內(nèi)（病例I）或59天內(nèi)（病例III）降至正常水平。

研究表明急性肝損傷也會(huì)導(dǎo)致肝臟硬度增加，肝硬化中過(guò)量的膠原沉積也是如此。因此，這些高的肝臟硬度值可能被解釋為嚴(yán)重的急性損傷。在兩種情況下均使用ASC治療后，可觀察到肝臟硬度大幅降低，病例 III在治療后75天達(dá)到正常值。病例II在治療后60天的瞬時(shí)彈性成像讀數(shù)正常。

安全性評(píng)估：未觀察到與脂肪干細(xì)胞治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

綜上所述，脂肪干細(xì)胞治療可改善一般狀況并降低血清轉(zhuǎn)氨酶。在?2例患者中，脂肪干細(xì)胞治療后，肝臟硬度降低，C¹³美沙西丁呼氣試驗(yàn)顯示肝功能增強(qiáng)。脂肪干細(xì)胞治療后1至2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常狀態(tài)。未觀察到與脂肪干細(xì)胞治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

干細(xì)胞治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

截止2024年9月25日，國(guó)內(nèi)萬(wàn)方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療酒精性肝病的相關(guān)文章研究成果有44條。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療酒精性肝病是具有臨床價(jià)值的，能夠減輕肝臟損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善肝功能、修復(fù)肝臟纖維化以及提高患者生存率。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在酒精性肝病治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊！

【1】沈建坤,鄭聯(lián)坵,潘興南,等.自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2015,18(06):628-632.

【2】Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial Ki Tae Suk,  Jung-Hwan Yoon,  Moon Young Kim,  Chang Wook Kim,  Ja Kyung Kim,  Hana Park,  Seong Gyu Hwang,  Dong Joon Kim,  Byung Seok Lee,  Sae Hwan Lee,  Hong Soo Kim,  Jae Young Jang,  Chang-Hyeong Lee,  Byung Seok Kim,  Yoon Ok Jang,  Mee Yon Cho,  Eun Sun Jung,  Yong Man Kim,  Si Hyun Bae,  Soon Koo Baik

【3】周新人,王方,云升皓,等.人臍帶血干細(xì)胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志,2017,20(02):232-233.

【4】焦栓林,趙曉蕊,歐陽(yáng)洪,等.自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2017,20(06):773-774.

【5】G?tze, Tobias MD¹; Krueger, Michael MD²; Meutsch, Juliane PhD²; D?rfel, Max PhD²; Born, Stephan PhD²; Sowa, Jan-Peter PhD¹; Canbay, Ali MD¹. Three Cases of Alcohol-Induced Acute-On-Chronic Liver Failure With Successful Support by Adipose-Derived Stem Cells. Clinical and Translational Gastroenterology 10(12):p e00095, December 2019. | DOI: 10.14309/ctg.0000000000000095

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