近幾年，從國(guó)家到地方，干細(xì)胞領(lǐng)域的政策愈加清晰地展示我國(guó)對(duì)發(fā)展生物科技以及細(xì)胞治療技術(shù)的重視，預(yù)示著我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)在國(guó)家政策的支持下進(jìn)入快速發(fā)展期。自2017年以來(lái)，中國(guó)建立了雙軌監(jiān)管框架，促進(jìn)了細(xì)胞治療管線的快速增長(zhǎng)，使其成為全球第二大細(xì)胞治療管線。盡管取得了這一進(jìn)展，但中國(guó)也面臨著類似的全球性挑戰(zhàn)。
根據(jù)有關(guān)研究人員統(tǒng)計(jì)，目前在中國(guó)注冊(cè)的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)研究達(dá)到2794項(xiàng)，其中包括2045項(xiàng)免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)、683項(xiàng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)和66項(xiàng)其他體細(xì)胞臨床試驗(yàn)。
繪制細(xì)胞療法進(jìn)展圖：以便洞察中國(guó)細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)和監(jiān)管進(jìn)展
為了讓廣大讀者更好的了解中國(guó)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)和監(jiān)管進(jìn)展，清華大學(xué)萬(wàn)科公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合中國(guó)北京國(guó)家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在期刊雜志《Journal of Hematology& Oncology》上發(fā)表一篇“Mapping the cell therapy landscape: insights into clinical trials and regulatory advances in China”（繪制細(xì)胞療法圖景：洞察中國(guó)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)和監(jiān)管進(jìn)展）的文章。
我們的研究結(jié)果表明，盡管中國(guó)實(shí)體腫瘤的疾病負(fù)擔(dān)高且臨床需求尚未得到滿足，但2021年至2023年期間超過(guò)38%的試驗(yàn)集中于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其靶點(diǎn)已確定為CD19和BCMA。超過(guò)90%的試驗(yàn)為IIT，其臨床表現(xiàn)與IST有顯著差異。我們建議中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定具體指導(dǎo)方針，以促進(jìn)臨床價(jià)值驅(qū)動(dòng)的研究。還應(yīng)實(shí)施更嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，以最大限度地減少重復(fù)研發(fā)。
近年來(lái)，細(xì)胞療法的研究和商業(yè)化進(jìn)程明顯加快[1]。由于認(rèn)識(shí)到細(xì)胞療法的復(fù)雜性和較高風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)、歐盟和日本建立了專門的細(xì)胞療法監(jiān)管框架。截至2024年8月1日，美國(guó)、歐盟和日本分別批準(zhǔn)了27種、13種和18種細(xì)胞治療產(chǎn)品（圖1）。
自2017年起，中國(guó)建立了細(xì)胞治療雙軌監(jiān)管框架，明確了細(xì)胞治療的要求，促進(jìn)了研究者發(fā)起試驗(yàn)（IIT）和行業(yè)贊助試驗(yàn)（IST）的發(fā)展[2]。因此，中國(guó)的細(xì)胞治療管線已迅速發(fā)展成為世界第二大管線。然而，在中國(guó)和全球范圍內(nèi)，重復(fù)研發(fā)、靶點(diǎn)集群和臨床需求得不到滿足等挑戰(zhàn)依然存在[3]。
本研究探討了中國(guó)不斷變化的臨床試驗(yàn)格局，并將其與全球趨勢(shì)進(jìn)行了比較，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了國(guó)際獨(dú)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與國(guó)際科技機(jī)構(gòu)之間的差異，并針對(duì)未滿足的臨床需求提出了潛在的解決方案。
縮寫：FDA，食品藥品管理局；EMA，歐洲藥品管理局；PMDA，藥品和醫(yī)療器械管理局；NMPA，國(guó)家藥品管理局。IC，免疫細(xì)胞；SC，干細(xì)胞；OSC，其他體細(xì)胞。注：截止日期為2024年8月1日。
01中國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)概述：類型和階段
本研究分析了2005年1月1日至2024年8月1日的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)，分類與之前的研究一致[2, 4]。
研究涵蓋2,794項(xiàng)注冊(cè)試驗(yàn)：免疫細(xì)胞2,045項(xiàng)（73.2%）、干細(xì)胞683項(xiàng)（24.4%）和其他體細(xì)胞66項(xiàng)（2.4%）。最常見(jiàn)的免疫細(xì)胞療法是CAR-T細(xì)胞（46.9%）。
對(duì)于干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞（18.3%）占主導(dǎo)地位。其他體細(xì)胞主要包括心肌細(xì)胞（0.4%）。超過(guò)一半的試驗(yàn)處于I期（40.5%）或I/II期（21.2%）（圖2a）。
（a）2005年至2024年中國(guó)不同發(fā)展階段的各種治療類型細(xì)胞治療。
（b）2005年至2024年中國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的分子靶點(diǎn)分布。
（c）2000-2017年和2017-2024年啟動(dòng)的所有三類細(xì)胞治療的IST和IIT比較。
（d）2005年至2024年細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥分布。
（e）2005年至2024年所有三類細(xì)胞治療的IIT和IST之間的目標(biāo)入組人數(shù)比較。縮寫：IST，企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)；IIT，研究者發(fā)起的試驗(yàn)。注：截止日期為2024年8月1日
02中國(guó)細(xì)胞治療的適應(yīng)癥和目標(biāo)的特征
中國(guó)大多數(shù)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)針對(duì)癌癥，占所有試驗(yàn)的69.0%（圖2d）。從2005年到2024年，超過(guò)37.5%的試驗(yàn)集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤上。
除腫瘤學(xué)外，臨床試驗(yàn)越來(lái)越多地關(guān)注其他領(lǐng)域，包括感染（4.0%）和免疫疾?。?.5%）（圖2d）。
最突出的目標(biāo)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中CD19領(lǐng)先，有416項(xiàng)試驗(yàn)（26.7%），其中388項(xiàng)（93.3%）為CAR-T（圖2b和d）。值得注意的是，在2021年至2023年期間，針對(duì)實(shí)體瘤中不太常見(jiàn)的靶點(diǎn)（如CLDN18.2、HER2 MSLN）的試驗(yàn)有所增加。
03研究者發(fā)起試驗(yàn)（IIT）和行業(yè)贊助試驗(yàn)（IST）的特點(diǎn)
截至2024年8月1日，IIT (n=2,519, 90.2%) 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)IST (n=275, 9.8%)。
自2017年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 指南明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管要求以來(lái)，干細(xì)胞和體細(xì)胞治療中的IST從零顯著增加。
在免疫細(xì)胞治療中，IST的目標(biāo)入組人數(shù)通常高于IIT (26vs20，P<0.001)。干細(xì)胞在IIT中的目標(biāo)入組人數(shù)多于IST (36vs27，P=0.013)，體細(xì)胞沒(méi)有顯著差異（圖2）。
04前景
細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步使細(xì)胞治療產(chǎn)品多樣化[5]。目前，全球已有9種實(shí)體瘤產(chǎn)品獲批；但在中國(guó)，盡管實(shí)體瘤占癌癥病例的90%以上[6]，但獲批產(chǎn)品的范圍仍然有限且相對(duì)同質(zhì)化。為了滿足尚未滿足的臨床需求，我們建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定具體指導(dǎo)原則，促進(jìn)臨床價(jià)值驅(qū)動(dòng)的研究[7]。
中國(guó)有限的研發(fā)資源阻礙了細(xì)胞治療試驗(yàn)中新靶點(diǎn)的探索，導(dǎo)致了重復(fù)研發(fā)和靶點(diǎn)聚集。雖然全球試驗(yàn)都在研究像CLDN18（+400%）和KRAS（+125%）這樣的新靶點(diǎn)，但中國(guó)的試驗(yàn)仍然集中于已建立的靶點(diǎn)，超過(guò)38.0%的試驗(yàn)針對(duì)CD19和BCMA，而全球這一比例為36.2%。3這種趨勢(shì)意味著中國(guó)更傾向于選擇已證實(shí)的靶點(diǎn)以降低成本并縮短開發(fā)周期。FDA最近發(fā)布了關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法的指導(dǎo)意見(jiàn)，鼓勵(lì)同時(shí)開發(fā)伴隨診斷工具以提高試驗(yàn)準(zhǔn)確性[8]。
因此，我們建議制定更嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，以最大限度地減少重復(fù)研發(fā)。此外，由于特定的細(xì)胞治療適應(yīng)癥已被納入中國(guó)的報(bào)銷清單，建立基于價(jià)值的報(bào)銷制度有助于降低同類靶向細(xì)胞治療產(chǎn)品的成本并減少市場(chǎng)聚集[9,10]。
IIT在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面提供了更大的靈活性，并生成了大量早期探索性數(shù)據(jù)。盡管NMPA自2017年以來(lái)的指導(dǎo)方針允許IIT數(shù)據(jù)支持IND申請(qǐng)，但研究質(zhì)量和細(xì)胞生產(chǎn)管理方面仍然存在挑戰(zhàn)[11]。
我們建議NMPA明確使用IIT數(shù)據(jù)進(jìn)行IND申請(qǐng)的監(jiān)管和技術(shù)要求，以建立一條加速細(xì)胞治療研究和滿足未滿足臨床需求的新途徑。
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8、U.S. Food and Drug Administration. Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-development-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-products (2021). Accessed September 5, 2024.
9、Beaver JA, Pazdur R. The wild west of checkpoint inhibitor development. N Engl J Med. 2022;386(14):1297–301.
10、Luo X, Du X, Huang L, Guo Q, Tan R, Zhou Y, Li Z, Xue X, Li T, Le K, Qian F, Chow SC, Yang Y. The price, efficacy, and safety of within-class targeted anticancer medicines between domestic and imported drugs in China: a comparative analysis. Lancet Reg Health West Pac. 2022;32:100670.
11、China Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration. Guidelines for clinical trials of human stem cells and derived cell therapy products (for Trial Implementation). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f82a0fee1e625a1a3834a93cee3836c7 (2023). Accessed 5 Sept 2024 (in Chinese).
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