脊髓損傷（SCI）是世界上最嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。由于高致殘率，SCI給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。

據(jù)悉，SCI在年輕人群中的發(fā)病率較高，但近年來在老年人群中的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢。盡管針對SCI的研究已經(jīng)開展了幾十年，但幸存下來的這種疾病患者將不可避免地留下長期和嚴重的神經(jīng)損傷。根據(jù)以往的研究，創(chuàng)傷性SCI的危險因素很多，包括暴力、極限運動和酒后駕駛。研究報告稱，超過23%的SCI患者在10年內(nèi)發(fā)生過繼發(fā)性損傷。酗酒、精神藥物的使用以及一些人格特質(zhì)都與繼發(fā)性損傷的發(fā)生有關。

干細胞治療脊髓損傷的作用機制及研究進展

脊髓損傷的病理機制

SCI的病理機制可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個過程。當脊髓因外力受到挫傷、撕裂或壓迫，或因血管損傷而梗塞時，脊髓開始出現(xiàn)神經(jīng)損傷，通常稱為原發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷發(fā)生后，大量神經(jīng)細胞死亡，血脊髓屏障被破壞。隨后，發(fā)生血管痙攣性出血、活性氧（ROS）形成、脂質(zhì)過氧化、炎癥和細胞凋亡等一系列損傷反應，導致繼發(fā)級聯(lián)反應進一步加重損傷。

目前治療脊髓損傷的主要方法有手術治療、藥物治療、高壓氧治療、物理治療等。然而，SCI患者的治療效果和結果仍不能令人滿意。這就要求我們研究新的有效的脊髓損傷治療方法。近年來，干細胞（SC）治療SCI逐漸成為新的研究熱點。

SCs是指在特定條件下具有增殖和自我更新能力并分化成許多其他功能細胞的細胞。近年來，針對各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細胞療法也得到了發(fā)展，例如腦出血 (ICH)、缺血性中風、外傷性腦損傷 (TBI) 和蛛網(wǎng)膜下腔出血 (SAH)。

目前，越來越多的動物實驗和臨床試驗表明，使用SCs治療SCI可以發(fā)揮有益的治療作用。干細胞療法在挽救受損組織和促進神經(jīng)功能恢復方面具有巨大潛力。MSCs、HSCs、NSCs、iPSCs和ESCs是用于治療SCI的最常見的SCs類型。

干細胞治療脊髓損傷的常見干細胞類型

胚胎干細胞：無論在體外還是在體內(nèi)，胚胎干細胞都可以被誘導分化為幾乎所有類型的細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，使其成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病最有希望的干細胞之一。ESCs可以通過全反式維甲酸誘導表達神經(jīng)元特異性抗原，其中一些可能具有神經(jīng)膠質(zhì)特異性抗原，而一些神經(jīng)元樣細胞甚至可能具有乙酰膽堿酯酶或谷氨酸脫羧酶活性。

近年來，關于利用胚胎干細胞分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞治療脊髓損傷的報道很多。曼利等人將人胚胎細胞來源的少突膠質(zhì)祖細胞注射到SCI裸鼠的損傷部位，發(fā)現(xiàn)祖細胞可以遷移到脊髓和腦干，從而減少損傷部位的實質(zhì)腔，促進軸突的存活，提高裸鼠運動功能，不引起疼痛、毒性、腫瘤等不良反應。

間充質(zhì)干細胞：臨床上最常用的間充質(zhì)干細胞是骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細胞（HUC-MSCs）和脂肪來源間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）。

據(jù)報道，BM-MSCs對包括中風在內(nèi)的多種疾病具有治療作用。研究人員已經(jīng)證明，移植的BM-MSC可以通過血腦屏障 (BBB) 而不會破壞其結構。移植后，BM-MSCs可以遷移到損傷區(qū)域并分化為神經(jīng)元或神經(jīng)元樣細胞，從而通過分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護作用。許多研究表明，BM-MSC移植可以減輕SCI大鼠的神經(jīng)功能缺損，促進其神經(jīng)功能的恢復。

HUC-MSCs也被用于治療動物和患者的SCI。尤瑟法德等人表明HUC-MSC移植可以緩解神經(jīng)性疼痛癥狀，促進脊髓損傷后運動功能的恢復；他們還提出，HUC-MSC移植后大鼠存活率和電生理監(jiān)測結果明顯優(yōu)于BM-MSC移植。

在臨床上，趙等人將含有HUC-MSCs的神經(jīng)再生支架植入慢性SCI患者的損傷部位，發(fā)現(xiàn)該措施能夠促進損傷神經(jīng)元的再生，改善完全SCI后的感覺和運動功能，安全性更好。

造血干細胞：近年來，越來越多的研究開始關注HSCs在SCI治療中的應用。熊等人將HSCs注射到SCI大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)HSCs可以促進脊髓中5-HT陽性纖維和少突膠質(zhì)細胞的形成，抑制星形膠質(zhì)細胞增生，上調(diào)neurotrophins-3（NT-3）介導的MEK-1表達，從而促進大鼠的神經(jīng)功能恢復。

Al-Zoubi等人將干細胞直接移植到19例胸部脊髓損傷患者的受傷區(qū)域。經(jīng)過5年的隨訪，評估了干細胞治療的安全性和有效性。7例患者節(jié)段性感覺改善，2例運動功能改善，所有患者均未發(fā)生不良反應。

神經(jīng)干細胞：大量研究表明，神經(jīng)干細胞移植可以促進脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復。內(nèi)源性神經(jīng)干細胞通常是沉默的；然而，它們可以在各種病理條件下被激活并遷移到損傷部位以促進神經(jīng)修復。

誘導多能干細胞：使用誘導多能干細胞治療脊髓損傷仍處于實驗階段。盧等人將86歲健康男性的iPSCs移植到SCI后的免疫缺陷大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)iPSCs存活并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，并從損傷部位延伸出數(shù)萬個軸突，幾乎覆蓋了整個大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

用于治療脊髓損傷的常見干細胞類型如圖1所示。

圖1：用于治療脊髓損傷 (SCI) 的常見干細胞 (SC) 類型：包括胚胎干細胞 (ESCs)、間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、造血干細胞 (HSCs)、神經(jīng)干細胞 (NSCs)、誘導多能干細胞干細胞（iPSCs）、牙髓干細胞（DPSCs）和嗅鞘細胞（OECs）。MSCs 由骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs)、人臍帶間充質(zhì)干細胞 (HUC-MSCs) 和脂肪來源的間充質(zhì)干細胞 (AD-MSCs) 組成。

干細胞治療脊髓損傷的策略

干細胞治療脊髓損傷的方式

干細胞移植有兩種主要模式：體內(nèi)和體外誘導。前者是將合適的SCs直接移植到體內(nèi)，體內(nèi)環(huán)境和特定的信號分子將這些SCs引導到所需的成熟細胞中發(fā)揮必要的功能；后者是對某種SC進行分離、培養(yǎng)、純化、擴增，并在體外誘導其分化為具有所需功能的細胞，并將這些成熟細胞移植到人體中進行治療。兩種技術的適當組合可能對患者產(chǎn)生最佳效果。

移植途徑

在各種脊髓損傷模型中移植干細胞的途徑有很多，包括靜脈內(nèi)、經(jīng)動脈、鼻腔、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)和髓內(nèi)注射。結論是，干細胞給藥的各種途徑對于治療脊髓損傷是可行的。

干細胞治療脊髓損傷的作用機制

組織修復和更換：易位的SCs在內(nèi)部環(huán)境和各種神經(jīng)生長因子的刺激下可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而啟動SCI修復和替換的過程。

神經(jīng)營養(yǎng)和再生作用：神經(jīng)再生和神經(jīng)營養(yǎng)已被確定為SCI修復過程中的重要因素，也是SCI治療的重要研究方向。

促進血管生成：神經(jīng)功能的恢復不僅取決于神經(jīng)細胞的再生，還取決于周圍微環(huán)境的支持，包括血管和細胞外基質(zhì)，即有助于組織修復的新血管的形成。血管再生常發(fā)生在包括SCI在內(nèi)的神經(jīng)損傷性疾病中，是一個有價值的治療研究方向。

抗凋亡作用：細胞凋亡幾乎涉及包括SCI在內(nèi)的所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也與神經(jīng)功能的恢復密切相關。

抗炎作用：干細胞移植治療脊髓損傷的另一個重要機制是抗炎作用?。

干細胞治療脊髓損傷的機理見圖2

圖2：干細胞（SC）治療脊髓損傷（SCI）的機制。干細胞治療SCI的潛在機制：包括組織修復和替代、神經(jīng)營養(yǎng)、再生、促進血管生成、抗細胞凋亡和抗炎。

干細胞治療脊髓損傷的安全性

干細胞治療脊髓損傷的安全性和可靠性不容忽視。一些研究報道，過多的SCs或過高的輸注速度可能會導致血栓形成或栓塞，從而導致血管閉塞。其他研究表明移植的SCs會引起一定程度的免疫排斥反應，因此建議同時進行免疫抑制治療。干細胞移植最嚴重的副作用是致瘤性和不穩(wěn)定性。

此外，干細胞移植可引起其他副作用，如感染、高燒甚至死亡。因此，在使用SCs治療SCI之前，應仔細評估與SC治療相關的安全問題。減少SC治療的副作用可能比提高其療效更重要。

干細胞治療脊髓損傷的臨床應用

許多不同類型的用于治療脊髓損傷的干細胞已用于各種臨床試驗，其主要目標是治療最新的神經(jīng)相關疾病和損傷。

目前，干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗大多集中在I-II期。

拉等人研究了人AD-MSCs的毒性和致瘤性。8名SCI超過12個月的男性患者接受了自體AD-MSCs的靜脈注射4×10^8細胞。在3個月的隨訪期間，所有患者均未發(fā)生與移植相關的嚴重不良事件。

柯蒂斯等人進行了人類神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的I期臨床試驗。在這項試驗中，4名T2-T12SCI患者接受了包括椎板切除術、椎板切除術和硬腦膜切口在內(nèi)的治療，隨后中線雙側(cè)立體定向注射 SCs6次。所有受試者在移植后18-27個月均未出現(xiàn)嚴重不良事件。脊髓損傷神經(jīng)學分類國際標準 (ISCNCCI) 評分顯示一個或兩個脊髓節(jié)段的神經(jīng)功能有所改善。

Mendonca 等人進行的I期非隨機對照臨床試驗。招募了14名慢性創(chuàng)傷性SCI患者（超過6個月），他們在椎板切除和硬腦膜切開后接受了自體BM-MSCs注入病灶。在治療前后評估基線體感誘發(fā)電位 (SSEP)、磁共振成像 (MRI) 和尿動力學。使用McGill疼痛問卷 (MPQ) 和視覺模擬量表 (VAS) 進行疼痛評分。結果表明，自體間充質(zhì)干細胞移植在慢性完全性脊髓損傷患者中是安全可行的，可能有助于改善神經(jīng)功能。

干細胞治療脊髓損傷的流程如圖3所示。

圖3：干細胞（SCs）在脊髓損傷（SCI）中的應用過程。SCI的SC療法必須經(jīng)過動物實驗和臨床試驗才能應用于臨床。在此期間，應進行療效評價和安全性評價。

干細胞治療脊髓損傷的臨床進展盤點

隨著干細胞治療脊髓損傷的發(fā)病機制逐步闡明，目前，已經(jīng)有一些臨床研究正在開展中，截止目前，在https://www.clinicaltrials.gov/臨床試驗注冊網(wǎng)站上查詢發(fā)現(xiàn)，有54項干細胞治療脊髓損傷的臨床研究備案，值得高興的是，其中多項研究由我國研究團隊開展。

結論與展望

總之，干細胞治療是一種有前途的脊髓損傷治療策略。相信隨著干細胞技術的不斷發(fā)展，干細胞療法必將在脊髓損傷的臨床治療上取得重大突破。

參考文獻：

Liansheng Gao, Yucong Peng, Weilin Xu, Pingyou He, Tao Li, Xiaoyang Lu, Gao Chen, “Progress in Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injury”, Stem Cells International, vol. 2020, Article ID 2853650, 16 pages, 2020.https://doi.org/10.1155/2020/2853650.

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