慢性肝病，包括肝硬化和肝衰竭，由于其復(fù)雜的進(jìn)展和有限的治療選擇，仍然是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為一種顛覆性療法，利用其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和再生能力，以及向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法成為改變治療肝臟疾病的方式：當(dāng)前臨床試驗(yàn)綜述

近日，國(guó)際期刊雜志《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一篇“Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials.”的文獻(xiàn)綜述[1]。

該綜述結(jié)果表明源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞在逆轉(zhuǎn)肝損傷、改善肝功能以及為對(duì)常規(guī)療法無效的患者帶來希望方面展現(xiàn)出顯著的潛力。并且通過肝靜脈、門靜脈或外周靜脈注射MSC可顯著改善肝臟組織學(xué)，減少纖維化，并恢復(fù)功能。此外，MSC衍生的物質(zhì)，例如細(xì)胞外囊泡和外泌體，正在成為治療肝衰竭和減輕移植后并發(fā)癥的尖端工具。

本綜述還深入探討了基于MSC的慢性和終末期肝病治療的最新進(jìn)展，并重點(diǎn)介紹了當(dāng)前的臨床試驗(yàn)。

肝病治療困境與間充質(zhì)干細(xì)胞新曙光：從不可逆損傷到再生修復(fù)的突破

肝病每年導(dǎo)致200萬人死亡，占全球死亡人數(shù)的4%（每25例死亡中就有1例）。肝?。òㄌ囟膊?、肝硬化、肝衰竭和移植并發(fā)癥）由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制以及在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)生的不可逆損害，帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

自身免疫性肝炎、威爾遜氏病和膽道閉鎖等特定疾病涉及持續(xù)性炎癥和纖維化，導(dǎo)致進(jìn)行性肝功能障礙。肝硬化的特點(diǎn)是大面積纖維化和正常肝臟結(jié)構(gòu)的破壞，通常在發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害之前都不會(huì)被注意到。肝衰竭（無論是急性還是慢性）代表嚴(yán)重肝病的終末階段，并且危及生命。

目前，膽道閉鎖通過手術(shù)（Kasai手術(shù)）或移植治療。威爾遜氏病通過螯合劑和飲食調(diào)整治療；自身免疫性肝炎使用免疫抑制劑治療。肝硬化的管理包括改變生活方式，重癥病例甚至需要移植。肝功能衰竭需要緊急治療，可能還需要移植。肝移植存在排斥、感染和疾病復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，需要長(zhǎng)期免疫抑制治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為治療此類肝病的一種有前景的方法，具有免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和再生特性。臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索了MSCs對(duì)各種肝病的治療潛力，為目前難以治療的疾病提供了新的治療途徑。

治療四大肝病的現(xiàn)階段有哪些挑戰(zhàn)

1. 慢性肝病的多樣性及機(jī)制復(fù)雜性

肝臟疾病涵蓋多種病因，包括自身免疫性肝炎、遺傳性疾?。ㄈ缤栠d氏病）和發(fā)育障礙（如膽道閉鎖）。自身免疫性肝炎由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊肝細(xì)胞引發(fā)，可致肝硬化；威爾遜氏病因基因突變導(dǎo)致銅代謝異常，引發(fā)器官銅蓄積和氧化損傷；膽道閉鎖則因膽管畸形導(dǎo)致膽汁淤積和嬰兒肝硬化。這些疾病機(jī)制各異，但均凸顯肝臟代謝、解毒和免疫調(diào)節(jié)功能的脆弱性，早期診斷困難常使病情隱匿進(jìn)展。

2. 終末期肝硬化：纖維化與多系統(tǒng)崩潰

肝硬化是慢性肝病的終末階段，以廣泛纖維化和再生結(jié)節(jié)形成為特征。肝星狀細(xì)胞持續(xù)激活產(chǎn)生過量細(xì)胞外基質(zhì)，破壞正常結(jié)構(gòu)，最終引發(fā)門靜脈高壓、腹水、肝性腦病等致命并發(fā)癥。病程進(jìn)展緩慢且癥狀隱匿，常因長(zhǎng)期炎癥（如酒精濫用或肝炎）加劇纖維化，導(dǎo)致肝功能不可逆喪失，治療窗口有限。

3. 肝衰竭：急性打擊與慢性失代償?shù)碾p重危機(jī)

肝衰竭表現(xiàn)為肝功能急劇或漸進(jìn)性喪失，可由藥物中毒、病毒感染等急性因素觸發(fā)，或源于慢性肝病惡化。廣泛肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致凝血障礙、多器官衰竭，常需緊急肝移植。其管理難點(diǎn)在于病情迅速惡化與供體稀缺間的矛盾，且慢性失代償患者常伴基礎(chǔ)疾病，進(jìn)一步限制治療選擇。

4. 肝移植：生存希望與長(zhǎng)期挑戰(zhàn)并存

肝移植雖為終末期患者提供生機(jī)，但術(shù)后排斥反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)及原發(fā)?。ㄈ绮《拘愿窝住⒆陨砻庖卟。?fù)發(fā)構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。免疫抑制劑的使用雖可緩解排斥，卻增加感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，移植后需終身監(jiān)測(cè)，復(fù)雜的管理策略凸顯肝臟疾病在修復(fù)與免疫調(diào)控間的平衡難題。

核心挑戰(zhàn)與未來方向

肝臟的再生能力雖可代償早期損傷，卻掩蓋病情進(jìn)展，導(dǎo)致晚期不可逆病變。免疫細(xì)胞（如庫(kù)普弗細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞）驅(qū)動(dòng)的炎癥與纖維化循環(huán)是核心機(jī)制，靶向治療需兼顧組織修復(fù)與免疫調(diào)節(jié)。突破診斷滯后性、開發(fā)抗纖維化療法及優(yōu)化移植管理，是應(yīng)對(duì)肝病多層次挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肝病方面的潛力及機(jī)制

MSCs因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，包括能夠分化成多種細(xì)胞類型、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)，已成為治療肝病的一種有前景的治療選擇。MSCs在肝病治療中的潛力在于其能夠治療多種病理過程，包括炎癥、纖維化和肝細(xì)胞丟失，而這些病理過程是許多肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。

免疫調(diào)節(jié)：重塑肝臟炎癥微環(huán)境

MSCs在肝病中發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵機(jī)制之一是通過免疫調(diào)節(jié)（圖1)。慢性肝病通常以過度和持續(xù)的炎癥為特征，而MSCs具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。這些作用主要由生物活性分子的分泌介導(dǎo)，包括抗炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。

MSCs通過分泌多種抗炎因子（如IL-10、PGE2、HLA-G等）及細(xì)胞間接觸，系統(tǒng)調(diào)控免疫細(xì)胞功能。例如，抑制Th1/Th17促炎反應(yīng)、誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，并抑制B細(xì)胞、NK細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的過度活化。這種多靶點(diǎn)免疫抑制網(wǎng)絡(luò)可有效減輕慢性肝病的持續(xù)炎癥損傷，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利條件。

抗纖維化：逆轉(zhuǎn)肝星狀細(xì)胞活化

針對(duì)肝纖維化的核心驅(qū)動(dòng)因素——活化的肝星狀細(xì)胞（HSCs），MSCs通過直接抑制其活化、促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌降解膠原，并誘導(dǎo)HSCs凋亡，三重機(jī)制協(xié)同減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積。臨床前研究表明，MSCs不僅能延緩纖維化進(jìn)程，還可能促進(jìn)已形成的纖維組織消退，為肝硬化防治提供新思路。

促再生：替代與旁分泌雙重作用

MSCs在特定微環(huán)境中可分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，直接補(bǔ)充功能性肝細(xì)胞。更重要的是，其分泌的HGF、VEGF等生長(zhǎng)因子可激活內(nèi)源性肝臟祖細(xì)胞，通過旁分泌作用促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)再生。這種“細(xì)胞替代+微環(huán)境重塑”的雙重再生機(jī)制，在急性肝衰竭或終末期肝病中展現(xiàn)出獨(dú)特的治療價(jià)值。

低免疫原性與臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì)

MSCs低表達(dá)MHC-II類分子，天然免疫豁免特性使其可安全用于同種異體移植，極大拓展臨床應(yīng)用范圍。研究表明，異體MSCs輸注后未引發(fā)顯著排斥反應(yīng)，且可通過靜脈或門靜脈途徑靶向受損肝臟，為規(guī)?；委熖峁┘夹g(shù)可行性。

簡(jiǎn)而言之，MSC在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少纖維化和促進(jìn)肝臟再生方面的多方面作用使其成為多種肝病的有力候選治療藥物。隨著研究的進(jìn)展，基于MSC的療法有可能為目前難以治療的患者帶來新的希望。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的當(dāng)前臨床試驗(yàn)：概述

許多評(píng)論已經(jīng)總結(jié)了ClinicalTrials.gov上關(guān)于MSC治療肝病的數(shù)據(jù)。然而，該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。本研究提供了更新的概述，整合了2022年報(bào)告的62項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。我們的分析考慮了影響治療結(jié)果的關(guān)鍵因素，包括MSC來源和給藥途徑。這種綜合方法可以更細(xì)致地了解當(dāng)前的MSC療法，并確定這一前景廣闊的肝病治療領(lǐng)域未來研究和開發(fā)的領(lǐng)域。

截至2024年8月，共有73項(xiàng)涉及MSC治療肝病的臨床研究已在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (https://ClinicalTrials.gov/) 上注冊(cè)。這些試驗(yàn)主要關(guān)注終末期肝病或肝硬化（31項(xiàng)試驗(yàn)）和肝功能衰竭或失代償（34項(xiàng)試驗(yàn)），針對(duì)其他肝病的試驗(yàn)較少，包括移植并發(fā)癥（5項(xiàng)試驗(yàn)），以及針對(duì)自身免疫性肝炎、威爾遜氏病和膽道閉鎖的單項(xiàng)試驗(yàn)（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的多樣性與臨床試驗(yàn)概況

現(xiàn)有研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來源廣泛（圖3），以臍帶（UCMSC，35項(xiàng)）和骨髓（BMMSC，24項(xiàng)）為主，其中臍帶來源均為同種異體，骨髓來源則以自體（16項(xiàng)）占優(yōu)；脂肪（AdMSC，2項(xiàng)）、皮膚（1項(xiàng)）及月經(jīng)血（1項(xiàng)）等組織來源亦有探索。值得注意的是，7項(xiàng)試驗(yàn)未明確MSCs來源，且部分研究轉(zhuǎn)向衍生物應(yīng)用，如外泌體、肝細(xì)胞祖細(xì)胞及細(xì)胞外囊泡（EV），凸顯技術(shù)多元化趨勢(shì)。同種異體MSCs更受青睞（如臍帶、骨髓），而自體MSCs多集中于骨髓提取，兼顧安全性與可及性。

圖中顯示了使用不同來源人類MSC的試驗(yàn)數(shù)量，分類為自體MSC（AUTO-MSC）、同種異體MSC（ALLO-MSC）、來源不明的MSC（UNSP-MSC）和/或細(xì)胞外囊泡（EVs）/外泌體（MSC衍生產(chǎn)品）。

臨床試驗(yàn)階段分布與研究規(guī)模

目前MSCs治療肝病的臨床試驗(yàn)多處于早期階段，1期（16項(xiàng)）、1/2期合并（28項(xiàng)）及2期（15項(xiàng)）占主導(dǎo)，僅少數(shù)進(jìn)入3期（2項(xiàng)）或4期（1項(xiàng)）。盡管早期研究居多，但總參與人數(shù)已達(dá)6,013人，其中1/2期合并試驗(yàn)規(guī)模最大（2,121人），3期試驗(yàn)亦覆蓋730人，顯示研究向縱深推進(jìn)的潛力。如表1、表2所有示。

這些試驗(yàn)集中驗(yàn)證MSCs的免疫調(diào)節(jié)與再生功能，尤其是同種異體來源的應(yīng)用前景，為未來規(guī)?；委熖峁┭C基礎(chǔ)，但需進(jìn)一步優(yōu)化長(zhǎng)期療效評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細(xì)胞治療特定慢性肝病的臨床試驗(yàn)

目前，MSC療法正在臨床試驗(yàn)中探索其治療各種慢性肝病的潛力，包括威爾遜氏病、自身免疫性肝炎和膽道閉鎖，并針對(duì)每種情況制定具體的給藥策略（表格3)。

對(duì)于患有威爾遜氏病相關(guān)肝損傷或肝硬化的患者，將源自健康供體骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 以每公斤體重100萬個(gè)細(xì)胞的劑量輸注到患者體內(nèi)，其中5000萬個(gè)細(xì)胞通過肝動(dòng)脈輸送，其余細(xì)胞通過外周靜脈輸送。這種方法旨在促進(jìn)肝臟再生，從而減少纖維化，減少對(duì)螯合劑的需求，并可能延緩或避免肝移植。

自身免疫性肝炎是一種免疫介導(dǎo)的肝病，傳統(tǒng)上用皮質(zhì)類固醇和/或免疫抑制劑治療，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在對(duì)UCMSC進(jìn)行測(cè)試。參與者被隨機(jī)分配接受常規(guī)治療聯(lián)合UCMSC輸注（每公斤體重100萬個(gè)細(xì)胞，每四周靜脈注射一次，共12周），或常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑。該研究監(jiān)測(cè)肝酶水平、組織學(xué)和復(fù)發(fā)率，以評(píng)估安全性和有效性。

膽道閉鎖是兒童肝移植的主要原因，而另一項(xiàng)試驗(yàn)正在針對(duì)該問題展開。該試驗(yàn)中，接受Kasai手術(shù)的患者通過肝動(dòng)脈接受兩次UCMSC移植，每次移植劑量為每公斤體重100萬個(gè)MSC。安全性通過監(jiān)測(cè)注射后的不良事件來評(píng)估，而療效則通過兒童終末期肝病(PELD)評(píng)分、肝功能檢查和肝活檢結(jié)果來衡量。

這些試驗(yàn)展示了MSC療法的應(yīng)用范圍，通過特定的劑量和給藥策略，可以應(yīng)對(duì)慢性肝病的復(fù)雜挑戰(zhàn)，并提供新的再生治療選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療終末期肝?。ǜ斡不┑呐R床試驗(yàn)

肝硬化是一種嚴(yán)重的疾病，由酒精或其他毒素、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性疾病以及某些藥物等造成的長(zhǎng)期肝損傷所致。肝硬化是肝纖維化的晚期階段，通常會(huì)發(fā)展為肝功能衰竭。

目前，肝移植是治療肝硬化的少數(shù)有效方法之一，但它面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括供體短缺、手術(shù)并發(fā)癥、移植排斥和高昂的費(fèi)用。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，MSC療法應(yīng)運(yùn)而生，成為一種可選的治療方法。目前有31項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究MSC治療肝硬化（表4）。

評(píng)估MSC治療終末期肝病（肝硬化）的臨床試驗(yàn)結(jié)果

對(duì)于終末期肝病或肝硬化，已有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)表了結(jié)果。

在一項(xiàng)注冊(cè)號(hào)為NCT01741090的試驗(yàn)中，12名經(jīng)活檢證實(shí)患有酒精性肝硬化且已戒酒至少六個(gè)月的患者（11名男性，1名女性）入組，以評(píng)估自體BMMSC的療效。從每位患者的骨髓中分離BMMSC，培養(yǎng)一個(gè)月，然后在第4周和第8周通過肝動(dòng)脈兩次注射5000萬個(gè)細(xì)胞。一名患者因飲酒退出試驗(yàn)，剩下11名患者在第二次注射后12周完成了隨訪活檢和實(shí)驗(yàn)室檢查。

主要結(jié)果是，根據(jù)Laennec纖維化評(píng)分系統(tǒng)，6名患者（54.5%）在接受BMMSC治療后肝臟組織學(xué)得到改善。

關(guān)于次要結(jié)果，11名患者中，有10名（90.9%）在接受BMMSC治療后，肝功能有所改善，這通過Child-Pugh評(píng)分可以看出。此外，BMMSC治療后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、1型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的水平顯著降低。該研究還報(bào)告沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或副作用。

在另一項(xiàng)注冊(cè)號(hào)為NCT01729221的試驗(yàn)中，40名HCV相關(guān)肝硬化患者被隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)肝臟支持治療的對(duì)照組和MSC治療組，每組20人。

在MSC治療組中，患者接受5天的粒細(xì)胞集落刺激因子治療，然后通過外周靜脈輸注自體BMMSC。在接受MSC輸注的患者中，54%的肝酶接近正?；?，肝臟合成功能得到改善。

據(jù)報(bào)道，白蛋白、膽紅素、凝血酶原濃度和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平均有顯著變化。因此，自體BMMSC治療酒精性肝硬化或終末期肝病患者，在肝臟合成功能和肝纖維化方面均表現(xiàn)出組織學(xué)和定量的改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝功能衰竭（肝功能失代償）的臨床試驗(yàn)

肝硬化患者的主要死因是急性慢性肝衰竭 (ACLF)，這是一種死亡率極高的綜合征。目前，肝移植是治療ACLF或失代償性肝病的唯一有效方法，但捐贈(zèng)器官的供應(yīng)極其有限。其他治療方法，包括人工肝支持系統(tǒng)，并未顯示出提高生存率的效果。ACLF的特點(diǎn)是全身炎癥狀態(tài)加重，加之肝臟再生受損，最終導(dǎo)致多器官衰竭。

MSC療法因其免疫調(diào)節(jié)和再生特性，是治療ACLF以及慢性或急性肝衰竭的一種有前景的策略。迄今為止，已有34項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究基于 MSC的療法，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)利用無細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療肝衰竭或肝失代償（表5)。

評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭（肝功能失代償）的臨床試驗(yàn)結(jié)果

在針對(duì)肝衰竭或肝功能失代償?shù)呐R床試驗(yàn)中，已有五項(xiàng)結(jié)果發(fā)表。

目前已發(fā)表的五項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，MSCs在肝衰竭或肝功能失代償中展現(xiàn)出一定潛力但療效存在差異。

2017年，在一項(xiàng)注冊(cè)號(hào)為NCT01322906的試驗(yàn)中，對(duì)110例HBV介導(dǎo)的ACLF患者評(píng)估了同種異體BMMSC的療效?；颊弑浑S機(jī)分為兩組：56例患者每周接受0.1-1百萬個(gè)細(xì)胞/kg的輸注，共4周；54例患者接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT)。BMMSC治療組24周生存率達(dá)73.2%，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組的55.6%。

2011年，在另一項(xiàng)注冊(cè)號(hào)為NCT00476060的試驗(yàn)中，對(duì)53例患者評(píng)估了自體BMMSC的安全性。對(duì)照組有105名患者，年齡、性別和生化指標(biāo)（包括ALT、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和MELD）均匹配。在192周的隨訪中，兩組之間的肝細(xì)胞癌發(fā)病率和死亡率沒有顯著差異。這表明，對(duì)于因慢性乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭患者，自體BMMSC移植是安全的。

2023年，中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院使用UCMSCs（注冊(cè)號(hào)為NCT05227846）的試驗(yàn)，按照“3+3”規(guī)則，以預(yù)定劑量（范圍從5×107到2×108）單次注射UCMSCs 。

• 主要測(cè)量指標(biāo)是不良事件發(fā)生率和從基線到第28天的MELD評(píng)分變化。
• 次要指標(biāo)包括MELD評(píng)分隨時(shí)間的變化、失代償性肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率、非肝移植生存率以及肝衰竭的發(fā)生率。

總體而言，MSCs治療已被證實(shí)很少導(dǎo)致不良事件。即使發(fā)生不良事件，通常也很容易緩解，且沒有已知的持久后果。在仔細(xì)審查現(xiàn)有證據(jù)后，作者確信MSCs輸注作為一種實(shí)驗(yàn)性治療方法可能是安全的。

在2019年，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科進(jìn)行了一項(xiàng)”血漿置換聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床試驗(yàn)。

研究結(jié)果表明UC-MSC聯(lián)合PE治療安全性良好，但與單純治療相比，未能顯著改善HBV-ACLF患者的短期預(yù)后，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步評(píng)估。本研究有助于更好地評(píng)估UC-MSC聯(lián)合PE治療HBV-ACLF的療效。

總體而言，MSCs治療已被證實(shí)很少導(dǎo)致不良事件。即使發(fā)生不良事件，通常也很容易緩解，且沒有已知的持久后果。

值得注意的是，自體干細(xì)胞（如肝動(dòng)脈輸注的HSC聯(lián)合MSC）在失代償性肝硬化中的安全性已獲驗(yàn)證，更大規(guī)模研究正在進(jìn)行。

間充質(zhì)干細(xì)胞在肝移植并發(fā)癥中的探索與初步成果

肝移植用于恢復(fù)終末期肝病或肝功能衰竭患者的肝功能；然而，其并發(fā)癥常常導(dǎo)致死亡。迄今為止，已開展了五項(xiàng)基于同種異體MSC的試驗(yàn)，其中兩項(xiàng)使用BMMSC，兩項(xiàng)使用UCMSC，一項(xiàng)使用EVs，用于治療或預(yù)防肝移植相關(guān)并發(fā)癥（表6)。

例如，門靜脈聯(lián)合外周靜脈輸注BMMSC（單次百萬級(jí)細(xì)胞）在兒童活體肝移植中顯示安全性，但未能顯著促進(jìn)免疫耐受；UCMSC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑（12周療程）或預(yù)防缺血性膽道病變（9次輸注）的試驗(yàn)正在進(jìn)行，初步證實(shí)安全性。

值得注意的是，第三方BMMSC（150-300萬細(xì)胞/kg）及UCMSC在ABO血型不合移植中預(yù)防抗體排斥的效果與利妥昔單抗相當(dāng)，提示其替代潛力。然而，NCT01429038試驗(yàn)表明單次MSC輸注雖無毒性，卻不足以替代免疫抑制劑，需聯(lián)合Tregs或重復(fù)輸注以增強(qiáng)療效。

總體而言，五項(xiàng)基于同種異體MSC的試驗(yàn)（包括兩項(xiàng)BMMSC、兩項(xiàng)UCMSC和一項(xiàng)EV試驗(yàn)）針對(duì)肝移植并發(fā)癥。此外，在另一個(gè)平臺(tái)chictr.org.tw上注冊(cè)為ChiCTR2000037732的臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，同種異體UCMSC在預(yù)防ABO血型不合肝移植中抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)方面與利妥昔單抗治療相當(dāng)。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的局限性和挑戰(zhàn)

雖然基于MSC的肝病治療在臨床實(shí)踐中已顯示出良好的前景，但仍存在一些局限性和挑戰(zhàn)。一個(gè)顯著的問題是靜脈輸注后MSC在肝臟中的植入率和保留率較低，這會(huì)降低其治療效果。

其次，MSC來源、分離方法和培養(yǎng)條件的多樣性可能導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)量和功能不一致，使研究之間的標(biāo)準(zhǔn)化變得復(fù)雜。免疫原性是另一個(gè)值得關(guān)注的問題，因?yàn)镸SC可能在接受者體內(nèi)引發(fā)不同的免疫反應(yīng)，從而可能導(dǎo)致不良后果。

最后，我們對(duì)MSC發(fā)揮作用的具體機(jī)制的理解仍然有限，這阻礙了治療方案和患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化。應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)對(duì)于推進(jìn)MSC療法在肝病臨床管理中的應(yīng)用至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的臨床轉(zhuǎn)化：免疫調(diào)節(jié)與再生潛能的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與前景

在本研究中，我們回顧了目前利用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法治療各種肝病的臨床試驗(yàn)。慢性肝病常進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭，而這些疾病的治療選擇有限。

MSC具有免疫調(diào)節(jié)和再生特性，并具有向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的能力，有望成為一種有前景的替代療法。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)，UCMSC是最常用的來源，可提供現(xiàn)成的解決方案。

自體MSC衍生的肝細(xì)胞專門針對(duì)肝硬化，而同種異體來源的肝細(xì)胞則用于治療肝移植并發(fā)癥。目前的臨床結(jié)果表明，MSC療法安全有效。然而，仍需進(jìn)一步開展大規(guī)模研究以證實(shí)其更廣泛的應(yīng)用。

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主要參考資料：

[1]Huang, WC., Li, YC., Chen, PX. et al.Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials. Stem Cell Res Ther16, 3 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-024-04127-y