缺血性卒中作為全球第二大常見死因和成人致殘的主要原因，嚴(yán)重威脅人類健康與生存質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2023 年全球新發(fā)缺血性卒中病例超 1500 萬例，其中約 30%-50% 的幸存者遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙，包括運(yùn)動障礙、認(rèn)知損傷和語言障礙等。盡管重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓和機(jī)械取栓術(shù)在早期血管再通中展現(xiàn)明確療效，但其臨床應(yīng)用受限于嚴(yán)格的時間窗（4.5-24 小時）和出血風(fēng)險，僅不足10%的患者能從中獲益。因此，探索安全有效的神經(jīng)修復(fù)治療策略，成為改善缺血性卒中預(yù)后的關(guān)鍵醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。?

近年來，研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞移植作為極具潛力的再生醫(yī)學(xué)手段，其通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進(jìn)血管新生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等多重機(jī)制，為缺血性卒中的神經(jīng)修復(fù)提供了新思路。

由于目前，有數(shù)種類型的干細(xì)胞可用于治療中風(fēng)患者。然而，最佳干細(xì)胞類型仍不清楚。為此，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科開了一項評估骨髓干細(xì)胞治療缺血性卒中的療效和安全性的臨床試驗。該項臨床試驗發(fā)表在期刊雜志《Current Stem Cell Research&Therapy》上。

該研究結(jié)果表明：對于缺血性中風(fēng)患者，使用干細(xì)胞移植與降低死亡風(fēng)險和改善功能結(jié)果相關(guān)。需要進(jìn)行更多大型試驗以提供更確鑿的證據(jù)。

缺血性卒中現(xiàn)有治療局限與干細(xì)胞療法的研究需求：基于新增證據(jù)的網(wǎng)絡(luò)分析必要性

中風(fēng)是一種嚴(yán)重、致命且致殘的疾病，醫(yī)療和社會成本高昂。然而，重組組織型纖溶酶原激活劑仍然是主要的治療方法。它是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)保護(hù)劑。然而，在3-4.5小時的短暫治療窗內(nèi)，通常很難成功應(yīng)用這種治療方法。迫切需要具有廣泛治療時間窗的新型療法，可以在急性期、亞急性期或慢性期使用。

在過去的幾十年中，動物實驗和臨床前研究已證明干細(xì)胞能夠分泌多種分子來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸形成。理論上，啟動干細(xì)胞療法來恢復(fù)腦組織的時間窗口是無限的。即使在慢性期，當(dāng)中風(fēng)后破壞性微環(huán)境已經(jīng)消失時，誘導(dǎo)治療仍可能有益。然而，盡管存在生理學(xué)原理，但大多數(shù)關(guān)于干細(xì)胞移植治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)均顯示結(jié)果并不顯著。

先前的薈萃分析也探討了干細(xì)胞治療對中風(fēng)患者的效果，但未觀察到統(tǒng)計學(xué)差異。由于納入研究數(shù)量不足且置信區(qū)間較寬，其結(jié)果可能尚無定論。因此，目前仍缺乏證據(jù)表明干細(xì)胞移植對缺血性中風(fēng)患者有益。近期已發(fā)表了多項隨??機(jī)對照試驗 (RCT) 。有必要納入這些最新研究，以重新評估干細(xì)胞移植對這類患者的有效性。

另一方面，多種類型的干細(xì)胞，例如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、單核干細(xì)胞 (MNC)、多能成體祖細(xì)胞 (MAPC)、神經(jīng)干細(xì)胞和臍帶血干細(xì)胞，已用于臨床研究。然而，尚無研究證明它們在卒中后死亡率和神經(jīng)功能改善方面的療效和安全性差異。

由于證據(jù)相互矛盾、既往薈萃分析的局限性以及新增的試驗數(shù)據(jù)，我們匯總了所有可用數(shù)據(jù)，以評估骨髓干細(xì)胞治療缺血性卒中的安全性和有效性。我們還進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析，以測試不同干細(xì)胞療法的效果，并根據(jù)不同的療效結(jié)果對這些治療方案進(jìn)行排序。

骨髓干細(xì)胞治療缺血性卒中靠譜嗎？網(wǎng)絡(luò)薈萃分析給出答案

方法：我們搜索了多個數(shù)據(jù)庫，以確定比較骨髓來源干細(xì)胞治療與中風(fēng)患者常規(guī)治療的臨床結(jié)果的隨機(jī)臨床試驗。報告了合并相對風(fēng)險 (RR) 和平均差異 (MD)。累積排名下表面 (SUCRA) 用于對每種藥物針對不同結(jié)果的概率進(jìn)行排序。

評估主要指標(biāo)：主要療效結(jié)局為全因死亡率。次要結(jié)局包括良好的功能結(jié)局（由各試驗定義）、mRS評分變化以及NIHSS評分變化。

骨髓干細(xì)胞治療缺血性卒中的療效和安全性的臨床結(jié)果

選擇過程和研究特征：我們對文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性檢索，共發(fā)現(xiàn)183條記錄。其中，11項試驗（共576例患者）符合納入標(biāo)準(zhǔn)。選擇流程圖見附錄圖（S1)?。

納入試驗的特征如表1所示。納入試驗的結(jié)果發(fā)表于2005年至2021年之間。受試者規(guī)模從17人到126人不等。六項試驗使用了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，四項試驗使用了單核干細(xì)胞，只有一項試驗使用了多能成體祖細(xì)胞?；颊咛卣鞣植枷嗨?。大多數(shù)納入患者為老年男性。納入試驗的平均年齡為52.5歲至66.0歲，男性患者比例為54%至89%。

學(xué)習(xí)	患者 特征	治療窗口	國家	年齡， 平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）	男性，%	患者人數(shù)	干涉	給藥途徑	隨訪時長
Bang等人[27]（2005）	亞急性卒中	中風(fēng)后 32至61天	韓國	59.3（11.5）	56%	三十	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1年
Lee等人[26]（2010）	急性卒中	中風(fēng)后 4-9周	韓國	64.9（14.5）	72%	52	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	5年
劉2014	亞急性卒中	中風(fēng)后2周	中國	56.9（4.39）	69%	58	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	蛛網(wǎng)膜下腔	3個月
Prasad等人[11]（2014）	亞急性卒中	中風(fēng)后7 至30天	印度	52.5（12.1）	60%	120	骨髓MNC	靜脈	6個月
Hess等人[10]（2017）	急性卒中	中風(fēng)后 24小時至48小時之間	英國和美國	62.6（11.4）	54%	126	骨髓MAPC	靜脈	1年
金等[24]（2017）	亞急性卒中	中風(fēng)后3 周至5個月	中國	53.1（13.1）	60%	20	骨髓MNC	蛛網(wǎng)膜下腔	7年
Bhatia等人[23] （2018）	亞急性卒中	中風(fēng)后8至15天	印度	66.0（7.3）	60%	20	骨髓MNC	動脈內(nèi)	6個月
Savitz等人[16] （2019）	亞急性卒中	中風(fēng)后 13至19 天	美國	62.9（10.8）	79%	四十八	骨髓MNC（ALD-401）	動脈內(nèi)	1年
Jaillard等人[22] （2020）	亞急性卒中	中風(fēng)后3-5周	法國	53.0（13.3）	73%	31	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	2年
Chung等人[15]（2021）	慢性中風(fēng)	中風(fēng)后90天	韓國	64.3（13.3）	67%	54	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	90天
Law等人[14]（2021）	亞急性卒中	中風(fēng)后1 周至2個月	馬來西亞	54.6（13.2）	89%	17	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	12個月

主要結(jié)果

干細(xì)胞治療對死亡率的影響及不同類型療效比較?

干細(xì)胞治療與死亡率之間的關(guān)系如圖1A所示。八項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞治療組（216例）與對照組（220例）的死亡率分別為7.9%（17例）和18.6%（41例），干細(xì)胞移植顯著降低全因死亡率（RR=0.55，95% CI 0.33~0.93，I2=0%），但證據(jù)級別因不精確性被評為中等。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析進(jìn)一步表明（圖1B），骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）降低死亡率效果優(yōu)于對照組（RR=0.42，95% CrI 0.15~0.86），而骨髓單個核細(xì)胞（MNC）和多能成體祖細(xì)胞（MAPC）與對照組無顯著差異（RR 分別為0.77和0.50）。

療效排序顯示，MSC的SUCRA值最高（82%，圖1C），MAPC次之（67%），MNC最低（38%），提示 MSC 在降低死亡率方面具有最優(yōu)概率。?

?(?A?) 直接薈萃分析的全因死亡率森林圖。(?B?) 網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的全因死亡率森林圖。(?C?) 不同類型干細(xì)胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分別為 82%、38% 和 67%。縮寫：?MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；MNC：單核干細(xì)胞；MAPC：多能成體祖細(xì)胞。

給藥途徑對死亡率的亞組分析?

靜脈移植途徑的亞組分析表明，與常規(guī)治療相比，靜脈給藥在降低全因死亡率上具有顯著優(yōu)勢（RR=0.53，95% CrI 0.29~0.88；圖2），顯示靜脈移植可能是更有效的干細(xì)胞移植方式。

次要結(jié)果

良好功能結(jié)局的組間差異分析?

六項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞治療組與對照組在良好功能結(jié)局（以預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)評估）上無顯著差異（圖3A），網(wǎng)絡(luò)薈萃分析亦未發(fā)現(xiàn)不同干預(yù)措施間的顯著差異（圖3B）。但基于SUCRA值排序，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在功能改善方面表現(xiàn)最優(yōu)（圖3C），其次為骨髓單個核細(xì)胞（MNC，SUCRA=51%）和多能成體祖細(xì)胞（MAPC，SUCRA=50%），提示MSC可能具有潛在的功能恢復(fù)優(yōu)勢，但證據(jù)強(qiáng)度仍需進(jìn)一步驗證。?

?(A) 用于直接薈萃分析的良好恢復(fù)森林圖。(B) 用于網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的良好恢復(fù)森林圖。(C) 不同類型干細(xì)胞移植的排名位置。MSC、MNC 和 MAPC 的 SUCRA 分別為 80%、51% 和 50%。

mRS評分變化的療效比較?

針對5項試驗（168例患者）的mRS評分分析顯示，直接比較中干細(xì)胞治療與對照組的評分變化無顯著差異（圖4A），但網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，MSC 治療組的 mRS 評分降低幅度顯著優(yōu)于對照組（圖4B），且 MSC 在降低 mRS 評分的療效排序中占據(jù)絕對優(yōu)勢（SUCRA=98%），顯示其在改善神經(jīng)功能缺損程度上的潛在優(yōu)勢。?

(A) 直接薈萃分析中 mRS 評分變化的森林圖。(B) 網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中 mRS 評分變化的森林圖。(C) 不同類型干細(xì)胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分別為98%和26%。

NIHSS評分變化的干預(yù)效果差異?

5項試驗數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞治療組的NIHSS評分絕對變化值顯著優(yōu)于對照組（圖5A），進(jìn)一步亞組分析表明，MNC治療對NIHSS評分的改善效果最為突出（圖5B），其 SUCRA 值達(dá)83%（圖5C），在降低神經(jīng)功能缺損評分的療效排序中居首，提示 MNC 可能對缺血性卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)具有更顯著的促進(jìn)作用。

(?A?) 直接薈萃分析中 NIHSS 評分變化的森林圖。(?B?) 網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中 NIHSS 評分變化的森林圖。(C?) 不同類型干細(xì)胞移植的排序位置。MSCs 和 MNCs 的 SUCRA 分別為 49% 和 83%。

討論：本分析對11項試驗（共576例患者）進(jìn)行了直接和間接比較。直接分析顯示，干細(xì)胞移植治療在缺血性卒中患者全因死亡率和功能恢復(fù)方面均具有獲益。進(jìn)一步分析顯示，MSCs療法在降低全因死亡率和改善mRS評分方面排名第一，而MNCs療法在改善NIHSS評分方面排名第一。

與先前研究結(jié)果的比較

與既往研究相比，本研究在干細(xì)胞療法治療缺血性卒中的死亡率及療效評估上呈現(xiàn)顯著差異。此前 Cochrane 綜述、薈萃分析及部分包含隊列研究的分析，均未發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法與安慰劑或常規(guī)治療在全因死亡率上存在顯著關(guān)聯(lián)（RR 值范圍 0.47-0.81），且多數(shù)研究雖認(rèn)可干細(xì)胞對神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的作用，但未探究不同治療方案間的有效性差異。而本研究因納入兩項最新試驗，采用網(wǎng)絡(luò)薈萃分析方法，不僅評估了不同類型干細(xì)胞療法（如 MSC、MNC、MAPC）的效果，還基于死亡率、mRS評分、NIHSS評分等結(jié)局指標(biāo)對治療方案進(jìn)行排序，從而降低研究異質(zhì)性、提升療效評估精確度，為臨床決策提供更具針對性的循證依據(jù)。

含義：由于目前研究結(jié)果不一致且證據(jù)水平低，目前尚無推薦使用干細(xì)胞治療卒中的指南。我們的分析表明，干細(xì)胞移植，尤其是MSCs，對缺血性卒中患者的全因死亡率和功能恢復(fù)有益。整合現(xiàn)有證據(jù)可幫助臨床醫(yī)生做出循證決策。另一個考慮因素是最佳給藥途徑尚不清楚。

在本分析中，就全因死亡率而言，靜脈移植優(yōu)于常規(guī)療法。然而，根據(jù)先前的研究，動脈內(nèi)或腰椎蛛網(wǎng)膜下腔移植與功能改善相關(guān)。一般而言，靜脈移植被認(rèn)為侵入性較小，并允許多次注射以提高治療效果。而人們認(rèn)為動脈內(nèi)途徑優(yōu)于靜脈給藥，因為可以向病變部位輸送更多的干細(xì)胞。未來的研究應(yīng)集中于這個問題。

結(jié)論：我們發(fā)現(xiàn)，對于缺血性卒中患者，干細(xì)胞療法與死亡風(fēng)險降低和功能預(yù)后改善相關(guān)。具體而言，使用MSCs與死亡風(fēng)險降低和NIHSS評分改善相關(guān)，而使用MNCs與mRS評分改善相關(guān)。推薦MSCs作為首選治療方案似乎是合理的。然而，迄今為止，大多數(shù)隨機(jī)對照試驗規(guī)模較小，且存在重大局限性；有必要進(jìn)行更多大型試驗以提供更確鑿的證據(jù)。

參考資料：https://badge.dimensions.ai/details/id/pub.1163505853

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