在過(guò)去的幾十年中，干細(xì)胞的治療得到了廣泛的探索，以開(kāi)發(fā)治療策略，旨在為那些手術(shù)或藥物治療效果有限的人類(lèi)病理學(xué)提供有效的替代方案。

在不同來(lái)源的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，例如沒(méi)有倫理問(wèn)題、易于采集、免疫原性低和降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除了多能分化能力外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以釋放細(xì)胞外囊泡，輸送蛋白質(zhì)、mRNA和 microRNA。由于這些特性，已經(jīng)設(shè)計(jì)出新的治療方法來(lái)治療各種病癥，包括眼部疾病。

在《間充質(zhì)干細(xì)胞治療眼病方面的臨床應(yīng)用》這篇文章中，描述了使用不同的間充質(zhì)干細(xì)胞和不同的給藥策略來(lái)治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼和色素性視網(wǎng)膜炎。

在大量的調(diào)查中，取得了積極的臨床成功實(shí)驗(yàn)。大多數(shù)作者同意，有益效果可能與間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌活動(dòng)有關(guān)。基于這些考慮，已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然已經(jīng)描述了一些不利影響，但報(bào)告了有希望的結(jié)果?？梢约僭O(shè)在不久的將來(lái)，將為更多的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)更安全和更有效的方案，以改善受眼病影響的患者的生活質(zhì)量。

干細(xì)胞治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病患者發(fā)生的一種血管并發(fā)癥。DR發(fā)病機(jī)制與導(dǎo)致微循環(huán)損傷的炎癥過(guò)程有關(guān)。結(jié)果，血視網(wǎng)膜屏障 (BRB) 發(fā)生破壞，這主要是由于周細(xì)胞丟失，這是DR的最早標(biāo)志之一。迄今為止，可用的治療策略?xún)H獲得了有限的有益效果。事實(shí)上，周細(xì)胞丟失幾乎是不可逆的，因?yàn)樵诔扇艘暰W(wǎng)膜中它們無(wú)法復(fù)制。

試圖減輕DR引起的損傷的醫(yī)療選擇包括激光手術(shù)、玻璃體切除術(shù)和藥物治療。然而，這些治療通常是在疾病已經(jīng)處于晚期狀態(tài)時(shí)進(jìn)行的。此外，DR還影響視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。事實(shí)上，DR早期出現(xiàn)的視力喪失與視網(wǎng)膜感覺(jué)功能障礙有關(guān)，主要是RGC丟失所致。

由于這些原因，許多研究都專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)可以在不可逆轉(zhuǎn)的損害發(fā)生之前減輕或阻止疾病進(jìn)展的療法。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療幾項(xiàng)體外或動(dòng)物模型研究表明，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的策略可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的寶貴工具。表1總結(jié)了主要結(jié)果。

表1：間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)果總結(jié)。

在高血糖的Akimba小鼠中，通過(guò)在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管脫落后玻璃體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞，也報(bào)道了視網(wǎng)膜對(duì)血管損傷的穩(wěn)定性。為了比較它們的治療效果，注射了來(lái)自健康小鼠或糖尿病小鼠的間充質(zhì)干細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來(lái)自健康小鼠的間充質(zhì)干細(xì)胞比糖尿病小鼠更有效地保護(hù)視網(wǎng)膜。

干細(xì)胞治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)試驗(yàn)性臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療增殖性或非增殖性DR患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，兩組患者的空腹血糖和超敏C反應(yīng)蛋白均降低，而血紅蛋白A1C或IL-6水平無(wú)顯著差異。只有非增殖性DR患者的眼睛顯示出黃斑厚度減少和最佳矯正視力 (BCVA) 的顯著改善。

干細(xì)胞治療青光眼

超過(guò)7000萬(wàn)人因青光眼而遭受不可逆轉(zhuǎn)的失明。原發(fā)性青光眼的起因不明，而繼發(fā)性青光眼與導(dǎo)致IOP升高、視神經(jīng)損傷和視力喪失的可識(shí)別原因有關(guān)。

此外，兩種主要類(lèi)型的青光眼在遺傳上是不同的：閉角型青光眼和開(kāi)角型青光眼。總的來(lái)說(shuō)，青光眼是一種與年齡相關(guān)的多因素緩慢進(jìn)展性眼病，其中眼壓升高可能是由于房水產(chǎn)生增加和/或流出減少，通常是由于小梁網(wǎng) (TM) 退化所致，眼組織調(diào)節(jié)房水流出。

目前青光眼的主要治療方法旨在降低IOP，并避免進(jìn)一步的RGC損失，但這些干預(yù)措施只能延緩疾病進(jìn)展。事實(shí)上，一些研究報(bào)道了TM內(nèi)以及T和角膜內(nèi)皮外周之間存在MSC樣細(xì)胞，但它們不能有效地恢復(fù)細(xì)胞損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療青光眼的臨床研究應(yīng)用

在基于MSC的治療后獲得的結(jié)果總結(jié)在表2中。它們中的大多數(shù)表明RGC存活率提高、功能性RGC樣細(xì)胞的產(chǎn)生以及成熟RGC中常駐視網(wǎng)膜干細(xì)胞的擴(kuò)增和分化。盡管玻璃體內(nèi)給藥通常會(huì)產(chǎn)生少量的MSC植入和視網(wǎng)膜分化，但有益效果也歸因于MSC釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

表2：間充質(zhì)干細(xì)胞治療青光眼實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)果總結(jié)。

干細(xì)胞治療青光眼的臨床試驗(yàn)

迄今為止，在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有描述任何顯著影響。在晚期青光眼患者中，玻璃體內(nèi)注射自體BMSCs并未引起視力或視野的明顯改善。

干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性

視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 是一種遺傳性疾病，影響全世界150萬(wàn)人。它會(huì)導(dǎo)致夜盲癥、隧道視力、進(jìn)行性中心視力喪失和完全失明。涉及視紫紅質(zhì)周轉(zhuǎn)的修飾分子過(guò)程逐漸誘導(dǎo)視桿細(xì)胞的完全喪失。隨后，RPE中出現(xiàn)的活性氧 (ROS) 水平增加會(huì)在后期誘發(fā)錐體丟失。

事實(shí)上，ROS氧化脂肪酸引發(fā)炎癥、突觸損傷、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。由于這種疾病沒(méi)有令人滿(mǎn)意的治療方法，因此正在開(kāi)發(fā)新的策略，通過(guò)使用干細(xì)胞療法來(lái)替換或修復(fù)受損或死亡的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性主要通過(guò)不同的機(jī)制改善視覺(jué)功能：MSC轉(zhuǎn)分化后的細(xì)胞替代、旁分泌作用或炎癥調(diào)節(jié)。此外，還可以改善視網(wǎng)膜電圖參數(shù)。表3總結(jié)了主要結(jié)果。

表3：間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)果總結(jié)。

體外研究報(bào)道了MSCs分化成視網(wǎng)膜祖細(xì)胞、光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)元樣細(xì)胞的能力。

小鼠ASC或人UCMSC及其衍生EV的玻璃體內(nèi)注射促進(jìn)了激光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜損傷的嚙齒動(dòng)物模型的修復(fù)和保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSC及其外泌體均產(chǎn)生了相當(dāng)?shù)挠幸嫘ЧＫ鼈兡軌驕p少視網(wǎng)膜損傷、抑制細(xì)胞凋亡和抑制炎癥反應(yīng)，從而獲得改善的視覺(jué)功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性的臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)3期臨床研究中，通過(guò)外科手術(shù)在82名RP患者的脈絡(luò)膜上腔區(qū)域進(jìn)行了UCMSC給藥。在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件或眼部并發(fā)癥。總體而言，觀察到BCVA和VF的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，以及多焦視網(wǎng)膜電圖記錄的改善。作者得出結(jié)論，有益效果可能是由于MSC分泌生長(zhǎng)因子所致。

在I/II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)32名晚期RP患者進(jìn)行了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈內(nèi)給藥，以評(píng)估安全性和有效性方案。單劑量注射后，對(duì)所有受試者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪。結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的靜脈輸注是安全的，因?yàn)闆](méi)有發(fā)生嚴(yán)重的局部或全身不良反應(yīng)。大多數(shù)患者改善了他們的BCVA，尤其是在前3個(gè)月。結(jié)論是靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善晚期RP患者的生活質(zhì)量。

結(jié)論

在過(guò)去的幾十年里，基于干細(xì)胞的策略已被廣泛探索，以開(kāi)發(fā)旨在在其他療法失敗時(shí)抵消人類(lèi)病理的治療方案。盡管多種干細(xì)胞具有強(qiáng)大的潛在治療應(yīng)用，但在許多情況下，由于倫理問(wèn)題和/或安全問(wèn)題，它們目前無(wú)法使用。間充質(zhì)干細(xì)胞可能代表了一種可接受的妥協(xié)，即使是自體給藥也很容易獲得。

許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都在體外獲得研究和動(dòng)物模型報(bào)告了令人鼓舞的結(jié)果，盡管在移植后，只有有限部分的注射細(xì)胞真正植入并分化為功能細(xì)胞。由于廣泛的MSC旁分泌活動(dòng)，無(wú)細(xì)胞治療也已被探索并產(chǎn)生積極效果。還對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行了基因操作，以提高它們歸巢到受損部位的能力，以及過(guò)度表達(dá)有助于視網(wǎng)膜修復(fù)的細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子。許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，盡管有一些不利影響，但據(jù)報(bào)道有希望的結(jié)果。

不難想象，在不久的將來(lái)，將為臨床應(yīng)用設(shè)計(jì)更安全、更有效的方案，以改善眼病患者的生活質(zhì)量。

參考資料：Mannino G, Russo C, Longo A, Anfuso CD, Lupo G, Lo Furno D, Giuffrida R, Giurdanella G. Potential therapeutic applications of mesenchymal stem cells for the treatment of eye diseases. World J Stem Cells 2021; 13(6): 632-644