重度抑郁癥 (MDD) 是一種普遍且致殘的精神疾病，對于對傳統(tǒng)藥物和心理治療干預(yù)無效的患者，治療選擇有限?；诟杉?xì)胞 (SC) 的療法已成為一種頗具前景的實(shí)驗(yàn)方法，其作用機(jī)制涵蓋神經(jīng)發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化保護(hù)和神經(jīng)調(diào)控等多個(gè)方面。

干細(xì)胞療法為治療抑郁癥患者帶來新希望：從臨床前證據(jù)到早期臨床試驗(yàn)

在此背景下，2025年8月27號，國際分子科學(xué)雜志發(fā)表了一篇題為“干細(xì)胞在抑郁癥中的治療潛力”的研究文章[1]。

本綜述綜合了目前臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 在緩解抑郁樣行為方面的有效性的證據(jù)，并指出干細(xì)胞治療抑郁癥的主要機(jī)制包括增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)-TrkB通路、通過小膠質(zhì)細(xì)胞極化減輕神經(jīng)炎癥以及通過外周至中樞通路（例如迷走神經(jīng)）恢復(fù)血清素信號傳導(dǎo)。

重度抑郁癥（MDD）：定義和病理生理學(xué)

重度抑郁障礙（MDD）是一種全球常見的精神疾病，影響約3.8%的人口，在老年群體中患病率更高（5.7%），且女性風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性。MDD已被列為全球致殘的主要因素之一，并預(yù)計(jì)在2030年成為第二大疾病負(fù)擔(dān)。

其核心癥狀包括持續(xù)情緒低落、興趣喪失、睡眠與認(rèn)知功能損害，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致自殺，并增加心血管疾病、中風(fēng)等慢性病風(fēng)險(xiǎn)。

臨床表現(xiàn)與診斷挑戰(zhàn)：MDD患者常以非特異性軀體癥狀（如頭痛、胃腸不適）為首發(fā)表現(xiàn)，近半數(shù)患者不直接主訴情緒問題，而是因功能下降或社交退縮被轉(zhuǎn)診。臨床診斷依賴標(biāo)準(zhǔn)化工具，如患者健康問卷-9（PHQ-9，得分≥10提示抑郁）、漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）等。由于自殺風(fēng)險(xiǎn)高，每次臨床接觸均需評估自殺意念。

發(fā)病機(jī)制的多因素性：MDD的病因涉及生物、遺傳、心理及社會環(huán)境多重因素的交互作用。早期單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說（如血清素、多巴胺系統(tǒng)失調(diào)）已被擴(kuò)展為更廣泛的神經(jīng)環(huán)路功能障礙理論。

研究發(fā)現(xiàn)GABA系統(tǒng)異常、NMDA受體拮抗劑的抗抑郁潛力，以及激素失衡（如甲狀腺激素）的作用。童年創(chuàng)傷、心理應(yīng)激和遺傳易感性（雙胞胎研究支持）也被確認(rèn)為重要風(fēng)險(xiǎn)因素。神經(jīng)影像學(xué)顯示患者前額葉皮層、海馬等腦區(qū)體積萎縮，提示神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能損傷。

治療現(xiàn)狀與局限性：一線治療包括抗抑郁藥物、心理治療或聯(lián)合方案，但約10–30%患者難以達(dá)到緩解?，F(xiàn)有藥物存在體重增加、性功能障礙等副作用，導(dǎo)致依從性降低。

綜上所述，MDD是一種高復(fù)發(fā)率、易慢性化的疾病，約三分之二患者出現(xiàn)自殺意念，10–15%最終死于自殺。當(dāng)前治療策略雖多樣，但仍需開發(fā)新手段。干細(xì)胞治療等新興療法展現(xiàn)出潛力，其通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、抑制神經(jīng)炎癥及修復(fù)神經(jīng)環(huán)路，可能為難治性患者提供新途徑。

干細(xì)胞治療抑郁癥的作用機(jī)制

干細(xì)胞（SC）治療通過多種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用。

1.促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生：最為一致的發(fā)現(xiàn)之一是其能夠增強(qiáng)海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。在抑郁癥中，海馬齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖與分化常受損，而干細(xì)胞療法能夠促進(jìn)這一過程。此外，研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs） 可在應(yīng)激狀態(tài)下增強(qiáng)背縫核（DRN） 的5-羥色胺（5-HT）活性。通過調(diào)節(jié)BDNF–TrkB通路，MSCs可恢復(fù)5-HT合成并發(fā)揮抗抑郁作用。同時(shí)，MSC衍生的外泌體還能促進(jìn)β-內(nèi)啡肽、多巴胺和5-HT的生成，可能依賴迷走神經(jīng)–腦軸介導(dǎo)。

2.抗炎與抗氧化作用：另一重要機(jī)制是抗炎與抗氧化。MSC治療能夠降低氧化應(yīng)激（重度抑郁障礙的重要特征），通過生成硫化氫（H?S）上調(diào)Sirt1并調(diào)控炎癥因子，從而減輕病理狀態(tài)。同時(shí)，MSCs可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎性M1型向抗炎性M2型轉(zhuǎn)化，重新平衡免疫信號，并促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性。

3.非細(xì)胞自主機(jī)制：除了細(xì)胞本身作用外，非細(xì)胞自主機(jī)制也發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)過工程改造的MSCs可分泌BDNF、VEGF、FGF2、CNTF等神經(jīng)營養(yǎng)因子，當(dāng)植入腦室時(shí)，不僅改善行為學(xué)表現(xiàn)，還促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。類似地，MSC衍生的外泌體（如攜帶miR-26a的外泌體）能增強(qiáng)神經(jīng)元存活與增殖，顯示其作為無細(xì)胞治療平臺的潛力。

4.調(diào)節(jié)下丘腦–垂體–腎上腺（HPA）軸：HPA軸功能紊亂在MDD中十分常見，因此成為研究熱點(diǎn)。目前的前臨床研究表明，干細(xì)胞移植尚未顯著改變促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH） 或多巴胺能神經(jīng)元活性。然而，干細(xì)胞是否能夠影響HPA相關(guān)基因（如FKBP51和BDNF）的表達(dá)，仍是未來研究亟待探索的問題。

干細(xì)胞治療抑郁癥的基礎(chǔ)研究試驗(yàn)

臨床前研究表明，基于干細(xì)胞的療法，尤其是涉及間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的療法，在治療抑郁癥方面擁有巨大的潛力。使用各種抑郁癥動物模型（包括慢性應(yīng)激模型和像Wistar-Kyoto大鼠這樣的難治性品系）進(jìn)行的研究表明，MSC以及細(xì)胞包被和細(xì)胞外囊泡 (EV) 等相關(guān)方法可以顯著減少抑郁樣行為。

Kin等人進(jìn)行的一項(xiàng)引人注目的研究表明，將微囊化MSC (eMSC) 植入Wistar-Kyoto大鼠的側(cè)腦室后，不僅能減輕抑郁樣行為，還能促進(jìn)腦室下區(qū)和海馬齒狀回的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。這些效應(yīng)歸因于神經(jīng)營養(yǎng)因子的持續(xù)分泌和相關(guān)信號通路的激活。相比之下，植入神經(jīng)源性微環(huán)境外的非微囊化MSC或eMSC則未能產(chǎn)生類似的益處，這凸顯了遞送方式和解剖靶向性的重要性。

此外，Costa-Ferro等人在大鼠身上進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果表明骨髓單核細(xì)胞移植可預(yù)防慢性輕度應(yīng)激誘發(fā)的抑郁和焦慮樣行為。該治療抑制了海馬體中促炎標(biāo)志物HMGB1和IL-1β的上調(diào)，同時(shí)增強(qiáng)了同一區(qū)域抗炎因子BDNF的表達(dá)。

圖1展示了該實(shí)驗(yàn)過程的示意圖。表1展示在動物研究的的主要發(fā)現(xiàn)。

干細(xì)胞治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)研究

2016年，Smulevich等人進(jìn)行了一項(xiàng)值得注意的研究，他們研究了臍帶血細(xì)胞對難治性抑郁癥女性的治療潛力。參與者每周注射2.5億個(gè)濃縮臍帶血細(xì)胞，每四周一次。對照組接受安慰劑注射。雖然兩組的抑郁癥狀和低情境化癥狀均有所減輕，但治療組在難治性和抑郁嚴(yán)重程度方面顯示出延遲但更明顯的改善。此外，在干細(xì)胞治療組中還觀察到長期認(rèn)知改善。

這些發(fā)現(xiàn)表明臍帶血細(xì)胞可能有助于克服抑郁癥的難治性。然而，還需要進(jìn)一步的臨床前研究來闡明治療效果是否取決于神經(jīng)植入、干細(xì)胞分化階段或與同時(shí)進(jìn)行的抗抑郁治療的相互作用。

進(jìn)一步支持這一方向的是，2024年11月25日，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院科研中心在《藥理學(xué)前沿》雜志發(fā)表了一篇題為“干細(xì)胞在重度抑郁癥中的治療潛力和機(jī)制：綜合綜述”的研究綜述。

該研究綜述表明：干細(xì)胞（SCs）因其抗炎作用和神經(jīng)營養(yǎng)特性，被認(rèn)為是一種極具潛力的抗抑郁治療策略。

首先，干細(xì)胞能夠促進(jìn)5-羥色胺（5-HT）和多巴胺的合成與分泌，從而增強(qiáng)大腦興奮性，改善抑郁癥狀。與此同時(shí)，干細(xì)胞還能通過改善線粒體功能障礙，防止受損線粒體釋放過量自由基和氧化產(chǎn)物，減輕氧化應(yīng)激及其引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

在炎癥調(diào)控方面，干細(xì)胞不僅能夠降低IL-6、IL-1、TNF-α等促炎因子的表達(dá)水平，還可以上調(diào)抗炎因子，從而有效改善抑郁相關(guān)的腦內(nèi)炎癥。同時(shí)，干細(xì)胞具有 免疫調(diào)節(jié)功能，可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞由促炎型向抗炎型轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，干細(xì)胞還能通過旁分泌和營養(yǎng)支持促進(jìn)神經(jīng)再生，釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，幫助神經(jīng)元存活、促進(jìn)生長與分化，并修復(fù)受損的神經(jīng)組織。它們還可能通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的激活、增殖和分化，間接改善抑郁癥狀。

值得注意的是，干細(xì)胞及其來源的外泌體已在全球范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出前景。

截至目前，ClinicalTrials.gov上已注冊了兩項(xiàng)研究使用干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生產(chǎn)品治療抑郁癥的活躍臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)因缺乏資金而終止：

• NCT03265808：一項(xiàng)I/II期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，評估同種異體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注對80名合并酒精使用障礙和重度抑郁癥患者（AUD-MD）的安全性。
• NCT03522545：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，旨在評估同種異體骨髓來源的多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對難治性雙相抑郁癥 (TRBD) 患者的療效和耐受性。該研究正在進(jìn)行中，目前處于招募階段，計(jì)劃招募30名參與者。
• NCT02675556：一項(xiàng)評估同種異體MSC輸注治療難治性抑郁癥患者的安全性和潛在有效性的研究。該試驗(yàn)于2019年因資金不足終止。

盡管這些早期試驗(yàn)反映出，基于干細(xì)胞的抑郁癥療法在臨床上的應(yīng)用程度尚淺，但臨床前研究的穩(wěn)健一致結(jié)果凸顯了持續(xù)研究的必要性。進(jìn)一步的臨床研究對于驗(yàn)證療效、確定最佳治療方案并確保長期安全性至關(guān)重要。

干細(xì)胞治療抑郁癥的給藥策略：鼻腔內(nèi)給藥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）干細(xì)胞治療的主要限制之一是血腦屏障（BBB）的存在，它顯著阻礙了治療因子的通過。雖然立體定向注射和鞘內(nèi)注射常被用于將干細(xì)胞輸送至CNS，但其侵入性限制了更廣泛的臨床應(yīng)用。

近年來，鼻腔內(nèi)給藥（INA）作為一種非侵入性且高效的中樞藥物和干細(xì)胞遞送方式，逐漸受到關(guān)注。該方法能夠繞過BBB，通過嗅覺和三叉神經(jīng)通路或腦脊液系統(tǒng)直接進(jìn)入大腦。與靜脈或顱內(nèi)給藥相比，INA具有多方面優(yōu)勢：

• 避免首過代謝；
• 可重復(fù)給藥；
• 減少對外周器官的暴露；
• 操作更為簡便。

研究已證實(shí)，在膠質(zhì)瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦損傷和慢性炎癥的模型中，INA可成功遞送神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。其作用機(jī)制包括：藥物或細(xì)胞在鼻腔上皮聚集后，通過旁細(xì)胞途徑和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入CNS。

鑒于其療效與安全性優(yōu)勢，INA被認(rèn)為是未來干細(xì)胞通過非侵入性治療抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的策略。

結(jié)論

干細(xì)胞療法，特別是基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）及其衍生物的策略，為治療重度抑郁障礙（MDD）提供了具有強(qiáng)大生物學(xué)依據(jù)的新方向。其吸引力在于能夠綜合應(yīng)對MDD的多因素病理機(jī)制，包括促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)炎癥與氧化應(yīng)激，從而有望解決現(xiàn)有療法無效的難題。

未來方向：未來的發(fā)展將依賴于干細(xì)胞工程與生物技術(shù)的創(chuàng)新。研究方向包括開發(fā)能高效歸巢至受損腦區(qū)、耐受炎癥微環(huán)境或攜帶特定治療基因的工程化干細(xì)胞，以增強(qiáng)治療效果。同時(shí)，基于外泌體等衍生物的無創(chuàng)療法作為一種侵入性更低的替代方案，因其能靶向遞送活性分子并通過血腦屏障而前景廣闊。細(xì)胞重編程與遞送技術(shù)的進(jìn)步，將共同推動更有效、個(gè)性化的治療策略誕生。

綜上所述，干細(xì)胞療法代表了一種令人信服的創(chuàng)新抑郁癥治療方法。然而，該領(lǐng)域仍處于起步階段，需要進(jìn)一步開展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼碜C實(shí)療效、闡明作用機(jī)制并確保在不同患者群體中的安全性。

隨著基于干細(xì)胞治療抑郁癥的策略逐漸接近臨床應(yīng)用，同時(shí)其倫理監(jiān)督、成本效益和監(jiān)管協(xié)調(diào)也將至關(guān)重要。

參考資料：[1]:Jurczenko, L.; Semeniuk, A.; Leszek, J.W. The Therapeutic Potential of Stem Cells in Depression. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 8306. https://doi.org/10.3390/ijms26178306

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