全球超過280萬人患有多發(fā)性硬化癥，間充質(zhì)干細(xì)胞治療為這一難治性自身免疫疾病提供了新的治療方向。

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響年輕人的慢性炎癥和神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為大腦區(qū)域多發(fā)性和進(jìn)行性神經(jīng)功能損害。MS多發(fā)于20~40歲青壯年，其中女性患病率是男性的2-3倍。導(dǎo)致MS發(fā)生和發(fā)展的病理機(jī)制復(fù)雜且尚不完全清楚，目前缺乏能夠有效阻止疾病進(jìn)展的治療手段。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化：I/II期試驗(yàn)表明多次輸注療效更佳 | 劑量探索研究

近日，F(xiàn)atima Jamali等研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Transplantation》發(fā)表了一項(xiàng)重要的I/II期劑量探索臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示多次輸注間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)相比單次輸注療效更佳，為多發(fā)性硬化性治療提供了新的解決方案。

01 多發(fā)性硬化的癥狀及臨床挑戰(zhàn)

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其病理特征包括炎癥、脫髓鞘和軸索損傷。MS臨床表現(xiàn)多樣，主要包括：

● 運(yùn)動(dòng)障礙：MS患者最常見癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肌肉僵硬、動(dòng)作不靈活、協(xié)調(diào)性下降等，從雙下肢開始，逐漸波及上肢，嚴(yán)重者可影響呼吸肌，導(dǎo)致呼吸困難；

● 感覺障礙：MS患者常出現(xiàn)視力、聽力、觸覺和嗅覺障礙，表現(xiàn)為視力模糊、耳鳴、皮膚麻木等癥狀；

● 認(rèn)知障礙：MS還會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，包括記憶、注意力、理解力和判斷力等方面，常伴有視空間和時(shí)間認(rèn)知障礙；

● 精神癥狀：MS患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、幻覺等癥狀。

目前的治療方案可用于復(fù)發(fā)緩解型MS，對(duì)于進(jìn)展型MS的治療則存在局限性，現(xiàn)有藥物能降低復(fù)發(fā)頻率和復(fù)發(fā)相關(guān)殘疾發(fā)生率，但不能阻止疾病進(jìn)展或直接促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷修復(fù)。

02 干細(xì)胞治療的潛力與優(yōu)勢(shì)

細(xì)胞療法在MS治療方面展現(xiàn)出巨大潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其相對(duì)遺傳穩(wěn)定性和良好安全記錄，成為多種疾病臨床試驗(yàn)中最常用的細(xì)胞類型。

MSCs通過旁分泌效應(yīng)發(fā)揮治療作用，能夠分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括：

• 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）
• 神經(jīng)生長因子（NGF）
• 神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（NT3）
• 神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4（NT4）
• 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

這些因子共同促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，為MS治療提供了新的機(jī)制。

03 研究設(shè)計(jì)與患者特征

患者篩選：共有35名MS患者參加了該項(xiàng)研究，A組(多劑量組)20名參與者，B組(單劑量組)15名參與者，其中B組女性占多數(shù)，復(fù)發(fā)緩解型患者較多，A組男性占多數(shù)，繼發(fā)進(jìn)展患者較多。

04 創(chuàng)新性治療方案

方 法：A組由20名MS患者組成，接受兩劑，每劑總共150*106UC-MSCs，分為2次注射，50*106通過靜脈內(nèi)(IV)途徑給藥，100*106通過鞘內(nèi)(IT)注射，1個(gè)月后，再次注射類似的劑量。B組接受一劑150* 106UC-MSCs，分為IV途徑施用50*106和IT途徑施用100* 106UC-MSCs。 

3個(gè)月時(shí)，兩組均通過IT遞送8~10 ml UC-MSCs條件培養(yǎng)基。此外，在每次IT治療前，抽取與腦脊液相同的注射量，以維持CNS壓力并減少潛在的IT注射后頭痛。

05 安全性表現(xiàn)良好

安全性結(jié)果：術(shù)后隨訪期間，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，頭痛、輕微發(fā)燒和局部腰痛是常見癥狀，這些癥狀在第一個(gè)月評(píng)估前就得到緩解，接受治療的患者均未報(bào)告高燒（>40°C），所有腦脊液樣本的革蘭氏陰性檢測(cè)均為陰性，反映不存在細(xì)菌性腦膜炎。

06 殘疾與生活質(zhì)量改善

殘疾評(píng)估和一般健康結(jié)果：兩組患者在治療后3個(gè)月均表現(xiàn)出改善趨勢(shì)，治療后6個(gè)月時(shí)變得顯著，主要評(píng)估活動(dòng)能力10點(diǎn)EDSS量表改善1分，治療后12個(gè)月時(shí)B組患者保持顯著改善，EDSS量表平均改善2分（圖3）。

生活質(zhì)量(SF-36)改善：相比之下，A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)總體健康狀況（SF-36）表現(xiàn)出顯著改善，而B組在12個(gè)月時(shí)才呈現(xiàn)積極趨勢(shì)。如圖3所示，A組的這一積極結(jié)果與治療后3個(gè)月SF-36測(cè)試的能量和疲勞成分的顯著改善同時(shí)出現(xiàn)。

07 運(yùn)動(dòng)與平衡功能評(píng)估

運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果：通過9孔釘測(cè)試(9HPT)檢查上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能顯示，A組使用慣用手和非慣用手填充孔洞所需時(shí)間減少（圖4），盡管變化很小，但在治療后6個(gè)月和12個(gè)月，A組患者的慣用手達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，B組改善較少，在12個(gè)月時(shí)優(yōu)勢(shì)手略有改善，此外，A組患者非慣用手的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能方面具有更高更大的積極變化結(jié)果，而B組則沒有。

步行能力(6MWT測(cè)試)：6分鐘步行測(cè)試（6MWT）表明B組呈線性改善趨勢(shì)，A組呈線性下降趨勢(shì)。

平衡功能(Berg平衡測(cè)試)：此外，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，兩組之間靜態(tài)平衡和跌倒風(fēng)險(xiǎn)變化的Berg平衡檢驗(yàn)顯示，僅B組有所改善，盡管不顯著；A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)呈下降趨勢(shì)，與3個(gè)月和6個(gè)月相比，在12個(gè)月時(shí)變得更小，兩組平衡結(jié)果之間存在顯著差異。

08 眼科與神經(jīng)功能結(jié)果

眼科結(jié)果：不良眼的視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查顯示，12個(gè)月時(shí)，兩組信號(hào)傳輸延遲均有顯著改善。此外，與3個(gè)月時(shí)觀察到的神經(jīng)纖維厚度減少相比，A組在6個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)，左眼視神經(jīng)厚度有改善趨勢(shì)。

認(rèn)知和心理結(jié)果：如圖7所示，使用SDMT測(cè)試的患者信息處理速度顯示，A組信息處理速度顯著持續(xù)改善，平均為10分（4分建議臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)者定義）。B組結(jié)果出現(xiàn)波動(dòng)，3個(gè)月時(shí)無變化，6個(gè)月時(shí)有改善趨勢(shì)，12個(gè)月時(shí)有惡化趨勢(shì)。

情緒狀態(tài)(BDI評(píng)估)：貝克抑郁量表(BDI)的數(shù)據(jù)表明，3個(gè)月時(shí)兩組的抑郁評(píng)分都有類似的改善趨勢(shì)，A組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)保持了這種顯著的持續(xù)改善，而B組則沒有表現(xiàn)出這一趨勢(shì)，根據(jù)BDI結(jié)果得出的基線分?jǐn)?shù)在各組之間有所不同，A組的平均值為17.3，B組為11.1，各自平均SD值分別為11.3和7.4。

09 睡眠質(zhì)量提升

睡眠質(zhì)量結(jié)果：使用PSQI問卷檢查睡眠障礙變化顯示，治療后3個(gè)月和6個(gè)月，兩組積極結(jié)局均較小，12個(gè)月時(shí)A組患者有顯著改善，B組改善趨勢(shì)相對(duì)較小，如圖8所示。

總 結(jié)：這項(xiàng)發(fā)表在《Cell Transplantation》上的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化安全有效，且多次輸注相比單次輸注效果更佳。治療不僅改善運(yùn)動(dòng)功能和殘疾程度，還對(duì)認(rèn)知、情緒和睡眠有多方面益處。

隨著進(jìn)一步研究的深入，間充質(zhì)干細(xì)胞治療有望成為多發(fā)性硬化綜合管理的重要組成部分，特別是對(duì)于那些傳統(tǒng)治療效果不佳的進(jìn)展型患者。該研究為再生醫(yī)學(xué)在自身免疫性疾病中的應(yīng)用提供了重要證據(jù)。

參考資料：

Fatima Jamali1, Mayis Aldughmi2, Serin Atiani3, Ali Al-Radaideh4,5, Said Dahbour6, Dana Alhattab1,7 , Hind Khwaireh1, Sally Arafat1, Joud Al Jaghbeer2, Reem Rahmeh1, Kawthar Abu Moshref1, Hisham Bawaneh8, Mona R. Hassuneh9,10, Bayan Hourani1, Osameh Ababneh11, Alia Alghwiri2, and Abdalla Awidi. Human Umbilical Cord–Derived Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Multiple Sclerosis Patients: Phase I/II Dose-Finding Clinical Study. https://doi.org/10.1177/096368972412330.

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