核心速覽：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，核心機(jī)制之一是促進(jìn)血管新生——為缺血區(qū)建立新的血流通道。本文基于2026年《Stem Cells and Development》綜述，系統(tǒng)解析MSCs促血管生成的三大機(jī)制（旁分泌主導(dǎo)、分化輔助、細(xì)胞接觸調(diào)控），以及增強(qiáng)其療效的四種策略：藥物預(yù)處理（簡(jiǎn)單短效）、基因修飾（強(qiáng)效高風(fēng)險(xiǎn)）、低氧/3D培養(yǎng)（溫和安全）、生物材料支架（解決存活難題）。臨床證據(jù)顯示，MSCs移植可改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能，外泌體作為無細(xì)胞療法正成為新方向。

干細(xì)胞如何促進(jìn)血管新生并治療神經(jīng)系統(tǒng)疾??？四大方法讓“血管搭橋”更高效

一、為什么MSCs能治腦中風(fēng)？血管新生是關(guān)鍵

腦中風(fēng)（缺血性腦卒中）后，大腦某區(qū)域的血管被堵死，下游神經(jīng)元因缺血缺氧而死亡?，F(xiàn)有的溶栓和取栓手術(shù)能開通大血管，但已經(jīng)梗死的腦組織和缺血半暗帶里的瀕死神經(jīng)元，需要新的微血管來提供營(yíng)養(yǎng)、清除壞死組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）正好能促進(jìn)血管新生——這是它治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的核心機(jī)制之一，甚至比它直接變成神經(jīng)元更重要。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)近期在《Stem Cells and Development》上發(fā)表了一篇綜述，系統(tǒng)梳理了MSCs促血管生成的機(jī)制，以及如何通過四種修飾策略讓MSCs“更強(qiáng)、更準(zhǔn)、更安全”。這篇文章不僅總結(jié)了臨床證據(jù)，還指出了從“細(xì)胞療法”向“無細(xì)胞療法”過渡的趨勢(shì)^[1]。

二、直接移植MSCs：臨床證據(jù)有了，但還不夠

2.1 腦卒中患者的臨床試驗(yàn)

MSCs移植在腦卒中患者中已經(jīng)有不少臨床試驗(yàn)。

2021年，Chung團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)針對(duì)慢性重度腦卒中患者的研究。他們給患者注射了自體MSCs，3個(gè)月后整體殘疾評(píng)分（改良Rankin量表）沒有顯著改善——聽起來有點(diǎn)失望。但仔細(xì)分析功能細(xì)節(jié)發(fā)現(xiàn)，患者的腿部運(yùn)動(dòng)功能有明顯提升。這說明MSCs可能不是“全腦修復(fù)”，而是對(duì)特定功能區(qū)域有效。

2020年，Jaillard團(tuán)隊(duì)針對(duì)亞急性腦卒中患者（發(fā)病后幾周內(nèi)）做了另一項(xiàng)試驗(yàn)。他們靜脈輸注了自體骨髓來源的MSCs，結(jié)果證實(shí)安全可行，而且患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)與感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)可塑性有關(guān)。也就是說，MSCs幫助大腦重新組織了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

2.2 直接移植的三大隱患

盡管有效，但直接往血管里打活的MSCs有三個(gè)讓人擔(dān)心的問題：

• 免疫原性：異體MSCs雖然低免疫原性，但不是零。反復(fù)輸注可能引發(fā)排斥。
• 致瘤風(fēng)險(xiǎn)：任何活細(xì)胞在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，理論上都有變成腫瘤的可能，雖然MSCs概率極低。
• 堵塞血管：MSCs直徑約15-30微米，靜脈輸注后大部分被肺部截留，少數(shù)能到達(dá)腦部。但如果細(xì)胞團(tuán)塊形成，可能堵塞梗死區(qū)已經(jīng)脆弱的微血管。

這就是為什么研究者開始尋找“無細(xì)胞”的替代方案。

三、外泌體：MSCs的“無細(xì)胞使者”

3.1 外泌體是什么？

外泌體是細(xì)胞分泌的一種納米級(jí)小囊泡，直徑只有50-150納米，里面裝著蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA等生物活性分子。它們就像細(xì)胞之間的“快遞包裹”，MSCs通過外泌體把指令傳遞給其他細(xì)胞。

3.2 臨床證據(jù)：外泌體數(shù)量與療效相關(guān)

Bang等人的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：患者接受自體MSCs注射后24小時(shí)內(nèi)，血液中的外泌體水平升高了大約5倍。而且，外泌體的數(shù)量與患者運(yùn)動(dòng)功能的改善程度獨(dú)立相關(guān)。與此同時(shí)，腦內(nèi)MSCs分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平并沒有升高。

這說明什么？MSCs的神經(jīng)修復(fù)作用，很可能主要是通過外泌體介導(dǎo)的，而不是靠MSCs自己跑到腦子里干活。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)：給缺血性腦卒中小鼠注射MSCs外泌體，這些外泌體能夠遷移到損傷腦區(qū)，顯著促進(jìn)血管新生和神經(jīng)發(fā)生。

3.3 外泌體的優(yōu)勢(shì)

與直接移植MSCs相比，外泌體療法有幾個(gè)明顯好處：

• 無免疫排斥：外泌體沒有細(xì)胞膜表面的MHC分子，不會(huì)引起排斥。
• 無致瘤風(fēng)險(xiǎn)：不是活細(xì)胞，不會(huì)分裂增殖。
• 無栓塞風(fēng)險(xiǎn)：尺寸小，不會(huì)堵塞血管。
• 易于保存：可以凍干，不需要液氮。

所以，外泌體正在成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門方向。

四、MSCs促血管新生的三大機(jī)制

目前，MSCs主要用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的腦缺血性疾?。▓D1）。其對(duì)急性缺血性卒中的治療機(jī)制可概括為抑制急性局部炎癥、促進(jìn)長(zhǎng)期神經(jīng)功能恢復(fù)和血管重塑，其中血管重塑對(duì)患者的功能恢復(fù)至關(guān)重要。新的功能性血管結(jié)構(gòu)能為梗死灶提供更多營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)局部壞死組織清除，并減輕缺血半暗帶區(qū)內(nèi)神經(jīng)元的缺氧狀態(tài)和代謝紊亂。

圍繞這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，MSCs的促血管生成機(jī)制可歸納為三個(gè)層面，其中旁分泌占據(jù)主導(dǎo)地位，分化與直接接觸分別作為輔助和新興補(bǔ)充。

3.1 第一，旁分泌作用——主導(dǎo)機(jī)制。

MSCs能夠分泌大量生物活性分子（包括VEGF、FGF、TGF-β等可溶性蛋白以及攜帶核酸和蛋白質(zhì)的外泌體），這些旁分泌因子被釋放到局部微環(huán)境中，通過以下順序促進(jìn)血管新生：首先誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，隨后促進(jìn)管腔形成，最后募集周細(xì)胞、沉積基底膜以穩(wěn)定新生血管。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，僅使用MSCs的條件培養(yǎng)基（含旁分泌產(chǎn)物）即可在腦缺血模型中顯著減少梗死體積并改善神經(jīng)功能，證實(shí)旁分泌效應(yīng)足以產(chǎn)生治療效果，且無需MSCs直接存在。

3.1 第二，直接分化為內(nèi)皮細(xì)胞——體外明確但體內(nèi)證據(jù)不足。

在特定誘導(dǎo)劑（如VEGF、辛伐他?。┗驒C(jī)械刺激下，MSCs在體外可表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物并形成管狀結(jié)構(gòu)。然而，目前缺乏MSCs在體內(nèi)穩(wěn)定、可控地轉(zhuǎn)分化為功能性內(nèi)皮細(xì)胞的臨床證據(jù)，因此這一機(jī)制對(duì)實(shí)際血管生成的貢獻(xiàn)尚不明確，不是主要作用途徑。

3.2 第三，直接細(xì)胞-細(xì)胞相互作用——新發(fā)現(xiàn)的輔助機(jī)制。

近期3D微血管芯片模型觀察到，MSCs會(huì)選擇性地定位于血管生成芽的隆起或根部，并通過直接接觸參與毛細(xì)血管的激活與穩(wěn)定。這一機(jī)制超越了傳統(tǒng)的旁分泌和分化范疇，提示MSCs可能通過物理接觸實(shí)時(shí)調(diào)控血管生成過程，但其在體內(nèi)的普遍性和重要性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，MSCs促血管生成并非單一路徑，而是以旁分泌為始動(dòng)與主導(dǎo)，以分化為潛在補(bǔ)充（實(shí)際貢獻(xiàn)有限），以細(xì)胞間接觸為精細(xì)調(diào)控節(jié)點(diǎn)。正是旁分泌的主導(dǎo)地位，催生了“無細(xì)胞療法”（直接使用外泌體或條件培養(yǎng)基），以規(guī)避直接移植MSCs的免疫原性與致瘤風(fēng)險(xiǎn)；但無細(xì)胞療法也喪失了持續(xù)分泌和細(xì)胞接觸調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，故并非完全替代方案。

表1列出了利用MSC的促血管生成特性進(jìn)行疾病治療的其他研究。

五、修飾提高間充質(zhì)干細(xì)胞的療效的方法

過去20年間，MSCs已成為臨床試驗(yàn)中最常用的細(xì)胞治療劑之一。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，截至2025年11月28日，以“間充質(zhì)干細(xì)胞”注冊(cè)的研究已達(dá)1405項(xiàng)。

然而，全球獲批上市的MSCs療法數(shù)量屈指可數(shù)。野生型MSCs固有的諸多缺陷，嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用的范圍與效果。為此，研究者正從多個(gè)維度對(duì)MSCs進(jìn)行工程化改造，以提升其治療潛能。當(dāng)前主流修飾策略包括藥物預(yù)處理、基因修飾、培養(yǎng)環(huán)境調(diào)控及聯(lián)合生物材料，各具邏輯，亦各有困境（圖2）。

5.1、藥物預(yù)處理：短效激活，簡(jiǎn)便易行。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）對(duì)外部刺激敏感，易于接收外部信號(hào)并調(diào)節(jié)自身的生物學(xué)行為。用不同的藥物刺激MSC可以顯著改變其功能。研究發(fā)現(xiàn)，許多藥物可以增強(qiáng)MSC的血管生成功能，包括各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素和市售藥物（表2）。

該方法最為直接——將MSCs在體外與特定藥物共孵育一段時(shí)間，實(shí)現(xiàn)“預(yù)激活”。例如，DMOG刺激可增強(qiáng)MSCs外泌體的促血管生成能力；促紅細(xì)胞生成素則通過激活SDF-1/CXCR4軸間接促進(jìn)血管新生。該策略操作簡(jiǎn)單、成本低廉，不依賴復(fù)雜基因操作設(shè)備，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室均可開展。

但其短板同樣突出：藥效短暫。藥物一旦代謝清除，細(xì)胞迅速恢復(fù)原態(tài)，移植后長(zhǎng)期療效難以保證。本質(zhì)上，這更像一劑“短效興奮劑”，而非“底層改造”。

5.2、基因修飾：底層編輯，效果最強(qiáng)但風(fēng)險(xiǎn)最高。

基因修飾是最常用的修飾方法，通常使用逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒或腺相關(guān)病毒對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）進(jìn)行基因編輯。研究者可將HIF-1α、VEGF、miR-126等功能基因整合至MSCs基因組，使其持續(xù)高表達(dá)目標(biāo)蛋白。并增強(qiáng)其分泌治療性細(xì)胞因子、歸巢或存活的能力（表3）。

效果顯著：過表達(dá)HIF-1α的MSCs外泌體在心肌梗死模型中能顯著保護(hù)心臟功能；上調(diào)CXCR4則增強(qiáng)MSCs向腦損傷區(qū)域的歸巢能力。

然而，“永久性改動(dòng)”伴隨隱憂——脫靶突變、插入位點(diǎn)不可控、潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)，令臨床轉(zhuǎn)化格外謹(jǐn)慎。一個(gè)折中策略正在興起：不再移植基因編輯后的MSCs本身，而是僅取用其分泌的外泌體，以保留增強(qiáng)功能的同時(shí)規(guī)避活細(xì)胞移植的安全風(fēng)險(xiǎn)。

5.3、培養(yǎng)環(huán)境調(diào)控：貼近生理，溫和有效。

培養(yǎng)環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的功能有顯著影響。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下，MSCs通常在21%的氧濃度下培養(yǎng)，但這顯然無法模擬MSCs在人體內(nèi)的實(shí)際生存環(huán)境，因?yàn)镸SCs在體內(nèi)生存的氧濃度約為5%。因此，大量研究探討了不同培養(yǎng)環(huán)境對(duì)MSCs功能的影響（表4）。

將MSCs置于低氧（甚至1%氧）條件下培養(yǎng)，其分泌的外泌體促血管生成能力顯著提升。同樣，傳統(tǒng)的二維貼壁培養(yǎng)與體內(nèi)的三維生存環(huán)境相去甚遠(yuǎn)。采用三維培養(yǎng)（如球狀體或支架培養(yǎng)）后，MSCs分泌抗炎因子和生長(zhǎng)因子的能力明顯增強(qiáng)，其外泌體促內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移的效果優(yōu)于二維培養(yǎng)。

此外，循環(huán)拉伸應(yīng)變、模擬腦脊液脈動(dòng)等機(jī)械力干預(yù)，也被證實(shí)可上調(diào)VEGFA表達(dá)。該方法不涉及基因?qū)用娓膭?dòng)，相對(duì)安全，且更貼近生理狀態(tài)，在轉(zhuǎn)化研究中受到日益廣泛的關(guān)注。

5.4、聯(lián)合生物材料：解決存活與靶向難題。

MSCs移植后存活率低是長(zhǎng)期痛點(diǎn)——細(xì)胞注入體內(nèi)后，大部分在短期內(nèi)凋亡或流失。將MSCs負(fù)載于水凝膠、藻酸鹽支架或?qū)诱尺B蛋白微載體上再行移植，可顯著提高細(xì)胞的駐留與存活。更重要的是，這些材料可設(shè)計(jì)為緩釋平臺(tái)，例如預(yù)加載VEGF等信號(hào)分子，在體內(nèi)形成趨化梯度，引導(dǎo)宿主自身修復(fù)細(xì)胞向損傷區(qū)遷移（表5）。

近年還涌現(xiàn)出更精巧的設(shè)計(jì)：給外泌體加上磁性納米顆粒，在外部磁場(chǎng)引導(dǎo)下使缺血區(qū)域的富集度提高數(shù)倍；或利用可穿戴太陽(yáng)能電池產(chǎn)生的電刺激，引導(dǎo)MSCs定向遷移。這些技術(shù)的共同思路是：不再將MSCs視為孤立的“藥丸”，而是將其嵌入一個(gè)可控的遞送系統(tǒng)。

四大策略并非互斥。實(shí)際研究中常組合使用——例如先對(duì)MSCs進(jìn)行基因修飾，再在低氧環(huán)境下培養(yǎng)，最后裝載于水凝膠中聯(lián)合移植。選擇何種策略或組合，取決于具體疾病模型、安全考量以及對(duì)“療效”與“可控性”的權(quán)衡。藥物預(yù)處理勝在簡(jiǎn)單快捷，基因修飾效果最強(qiáng)但風(fēng)險(xiǎn)最高，環(huán)境優(yōu)化溫和而有效，生物材料則聚焦于解決移植后的存活與靶向問題。尚無一種方法能兼顧所有需求——這正是該領(lǐng)域持續(xù)活躍的根本動(dòng)力。

六、四大策略對(duì)比：怎么選？

策略	原理	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)	適合場(chǎng)景
藥物預(yù)處理	短時(shí)激活細(xì)胞信號(hào)	簡(jiǎn)單、便宜、易操作	藥效短暫	快速增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)室常用
基因修飾	永久性改變基因表達(dá)	效果最強(qiáng)、持久	脫靶、致瘤風(fēng)險(xiǎn)	基礎(chǔ)研究，外泌體來源改造
培養(yǎng)環(huán)境調(diào)控	模擬生理?xiàng)l件	安全、溫和	需要專門設(shè)備	臨床轉(zhuǎn)化潛力大
生物材料	提高存活和靶向	解決移植后流失	材料生物相容性需驗(yàn)證	聯(lián)合移植，局部給藥

實(shí)際研究中常組合使用——比如先對(duì)MSCs進(jìn)行基因修飾，再在低氧環(huán)境下培養(yǎng)，最后裝載于水凝膠中聯(lián)合移植。沒有一種方法能兼顧所有需求，這正是該領(lǐng)域持續(xù)活躍的動(dòng)力。

七、總結(jié)與展望

MSCs促血管新生的核心機(jī)制是旁分泌，而不是分化成內(nèi)皮細(xì)胞。它分泌的VEGF、FGF、HGF以及富含miRNA的外泌體，共同構(gòu)成了促血管新生的分子網(wǎng)絡(luò)。

四種修飾策略——藥物預(yù)處理、基因修飾、培養(yǎng)環(huán)境調(diào)控、生物材料——各有優(yōu)劣，殊途同歸：讓MSCs從“天生我才”走向“更強(qiáng)、更準(zhǔn)、更安全”。

未來有幾個(gè)方向值得關(guān)注：

1. 外泌體作為標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品：無細(xì)胞療法將規(guī)避活細(xì)胞的安全風(fēng)險(xiǎn)，更容易通過監(jiān)管審批。
2. 組合修飾：低氧培養(yǎng)+基因修飾+水凝膠遞送，多管齊下。
3. 精準(zhǔn)遞送：磁性導(dǎo)航、超聲控釋、電刺激引導(dǎo)，讓細(xì)胞和外泌體精準(zhǔn)到達(dá)缺血區(qū)。

對(duì)于缺血性腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，MSCs及其外泌體有望開辟一條新的“血管搭橋”之路——不是開顱搭橋，而是用細(xì)胞和納米囊泡在微觀層面重建血流通道。

八、常見問題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Zhang X, Kang H, Liu Y, et al. Proangiogenic Mechanisms and Modifications of Mesenchymal Stem Cells with a Focus on Neurological Disorders. Stem Cells and Development. 2026;35(3-4):47-66. doi:10.1177/15473287251413995

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