膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最普遍的退行性關(guān)節(jié)疾病，關(guān)節(jié)軟骨體積和厚度逐漸減少。軟骨退化是OA的標(biāo)志。

如今，膝骨關(guān)節(jié)炎被認(rèn)為是一種全關(guān)節(jié)疾病；除關(guān)節(jié)軟骨退變外，還可見炎性滑膜炎、軟骨下骨重塑（增厚、骨塌陷、骨囊腫）、半月板退變-撕裂-擠壓和關(guān)節(jié)囊肥大。

OA膝關(guān)節(jié)有一些可改變和不可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。OA膝關(guān)節(jié)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)范圍受限 (ROM)、畸形和日常活動(dòng)受損。病假增加、行動(dòng)不便、相關(guān)抑郁和關(guān)節(jié)置換，尤其是在晚期病例中，會(huì)造成重大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療保健費(fèi)用。所以早期診斷至關(guān)重要。

OA的管理涉及藥物和非藥物干預(yù)。推薦的非藥物治療包括適當(dāng)?shù)娜粘Ｉ罨顒?dòng) (ADL) 指導(dǎo)、膝關(guān)節(jié)治療性鍛煉、減肥、認(rèn)知行為療法、太極拳、矯形器、牙套和針灸?？诜晴摅w抗炎藥 (NSAID)、撲熱息痛、關(guān)節(jié)內(nèi) (IA) 類固醇、可注射粘稠劑（透明質(zhì)酸 [HA]）、中性藥物（葡萄糖胺和硫酸軟骨素）、度洛西汀、曲馬多、局部 NSAID 和辣椒素提供短時(shí)止痛。手術(shù)選擇保留用于嚴(yán)重的OA膝關(guān)節(jié)病例。與自身免疫性炎癥性關(guān)節(jié)炎不同，疾病調(diào)節(jié)劑對(duì)膝關(guān)節(jié)OA沒有幫助。

越來越多的證據(jù)表明，富含血小板的血漿 (PRP) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法可誘導(dǎo)軟骨再生。脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC) 和外周血干細(xì)胞可以減輕膝關(guān)節(jié)疼痛并改善 OA 患者的身體機(jī)能和整體軟骨質(zhì)量。

關(guān)節(jié)內(nèi)注射干細(xì)胞和富血小板血漿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果如何？

近期，Bangabandhu Sheikh Mujib醫(yī)科大學(xué)在《Cureus》醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志上發(fā)表了一篇干細(xì)胞與富含血小板的血漿治療原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)的臨床試驗(yàn)研究，在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中，我們旨在了解單次IA TSC和PRP注射如何影響OA膝關(guān)節(jié)疼痛、整體身體功能和關(guān)節(jié)軟骨厚度。由于我們尚未找到治療軟骨退化的方法，因此希望通過簡(jiǎn)單的手術(shù)來治療這種疾病。

方法：該研究在孟加拉國(guó)達(dá)卡的Bangabandhu Shaikh Mujib醫(yī)科大學(xué)的物理醫(yī)學(xué)和康復(fù)系進(jìn)行。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)診斷膝關(guān)節(jié)OA，并隨機(jī)分配到治療組（接受TSC和PRP）和對(duì)照組。Kallgreen-Lawrance (KL) 評(píng)分系統(tǒng)用于對(duì)原發(fā)性膝關(guān)節(jié)OA進(jìn)行分級(jí)。記錄并比較了用于疼痛的視覺模擬量表（VAS，0-10厘米）、用于身體功能的 WOMAC（西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)）和股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨（MFC）厚度（毫米）治療前后組間。

TSC和PRP的制備和IA注射

在日托手術(shù)室，通過手動(dòng)技術(shù)對(duì)下腹部皮下層進(jìn)行抽脂，獲得了50毫升的壓實(shí)脂肪組織。用10%優(yōu)碘清潔下腹部區(qū)域后，用無菌方式為患者蓋上布巾。使用腫脹溶液，局部麻醉下腹部。然后，使用過濾套管將腫脹溶液滲入皮下脂肪組織。之后，使用連接到60mLLuer-Lock注射器的3.0插管，獲得50ml脂肪組織（圖1A、1B）。

(A, B) TSC的Lipo吸取和處理；(C, D) TSC前股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨厚度；(E, F) TSC注射后的軟骨厚度；(GJ) TSC注射前后右膝和左膝的軟骨厚度測(cè)量值。箭頭指向關(guān)節(jié)軟骨。

在TSC和PRP干預(yù)之前和之后六個(gè)月測(cè)量疼痛的VAS、疼痛和身體功能的WOMAC以及MFC厚度。圖1演示了TSC準(zhǔn)備步驟和干預(yù)后軟骨厚度的變化（圖1C-1J）。 

簡(jiǎn)要結(jié)果

結(jié)果：治療組15例接受IA-TSC和PRP制劑，對(duì)照組15例不注射，但進(jìn)行股四頭肌力量訓(xùn)練。在治療開始前和干預(yù)后兩周，各組在疼痛 VAS、WOMAC身體功能和軟骨厚度方面沒有顯著差異。在干預(yù) 12 周和 24 周后，治療組的疼痛VAS評(píng)分和WOMAC身體功能評(píng)分顯著改善；組間疼痛和軀體功能評(píng)分差異也有顯著性。然而，直到24周結(jié)束時(shí)，顯著的平均股骨軟骨厚度才發(fā)生變化（U = 175.00，p = 0.009 雙尾和 U = 130.00，p = 0.016 雙尾，分別為右膝和左膝）。

詳細(xì)結(jié)果

測(cè)量干預(yù)前疼痛強(qiáng)度（VAS，0-10cm）和WOMAC身體功能評(píng)分，并分別與表2、3中的TSC組干預(yù)后測(cè)量值進(jìn)行比較。 

MFC，股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨厚度；VAS，視覺模擬量表；z，測(cè)試統(tǒng)計(jì)。

TSC，總基質(zhì)細(xì)胞；WOMAC、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)；z，測(cè)試統(tǒng)計(jì)。

TSC與對(duì)照組治療前后WOMAC軀體功能評(píng)分比較

在開始治療前和治療兩周后，TSC和對(duì)照組在VAS疼痛、WOMAC 身體功能和使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)測(cè)量的股骨內(nèi)側(cè)軟骨厚度方面沒有顯著差異，盡管它們有所改善隨著時(shí)間的推移。與治療前相比，治療2周和12周后，雙膝的VAS疼痛強(qiáng)度中值顯著降低。在第2周，左膝和右膝的z評(píng)分分別為-4.843和-4.832 (p=0.000)；治療后12周后，與治療前相比，左膝和右膝的評(píng)分分別為-4.732和z=-4.749 (p=0.000)。在治療24周時(shí)，與治療前相比，左膝和右膝的z評(píng)分分別為-4.646和 -4.655 (p=0.000)（表4)。

TSC，總基質(zhì)細(xì)胞；WOMAC、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)；U，測(cè)試統(tǒng)計(jì)。

TSC和對(duì)照組VAS疼痛和MFC厚度的比較

此外，膝關(guān)節(jié)的中位WOMAC物理功能在此期間得到顯著改善（表3）；在第2、12和24周時(shí)，z分?jǐn)?shù)為 z=-4.768 (p=0.000)；z=-4.785 (p=0.000); 和z=-4.787 (p=0.000)，分別與治療前分?jǐn)?shù)相比。TSC組的所有受訪者都有輕度功能限制；然而，45% (7/15) 的對(duì)照組有中度功能限制。在TSC組中，WOMAC評(píng)分的改善得以持續(xù)。在此期間，右膝平均MFC厚度的變化沒有顯著改善 (z=-1.836, p=0.66)；然而，在24周后的左膝中，軟骨厚度發(fā)生了顯著變化 (z=-2.173, p=0.030)（表5）。

MFC，股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨厚度；TSC，總基質(zhì)細(xì)胞；U，測(cè)試統(tǒng)計(jì)；VAS，視覺模擬量表；WOMAC、西安大略省和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

12、24周后，TSC與對(duì)照組左右膝關(guān)節(jié)VAS疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12周后，右側(cè)，U=24.50，p=0.00；左側(cè)22.50，p=0.00，雙尾； 24周后，右側(cè) U=3.0，p=0.00，左側(cè)，U=3.0，p=0.00）。在此期間，研究組之間的WOMAC身體機(jī)能評(píng)分有顯著改善，在12周和24周時(shí)分別為U=28.00和U=5.00 (表5 )。此外，24周后，TSC組和對(duì)照組之間的MFC厚度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為U=175.00和U=130.00，對(duì)于右側(cè)和左膝（表5）。

討論

源自脂肪組織和血液（包括臍帶血和沃頓氏膠）的多能MSC具有免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)和抗炎潛力，可有效治愈OA中的退化軟骨。據(jù)信，植入 MSC的受損軟骨開始愈合；然而，該效應(yīng)被證明與來自MSC衍生外泌體的軟骨保護(hù)性微核糖核酸 (miRNA) 相關(guān)，可抑制Wnt信號(hào)（Wnt 配體是富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)）并誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨再生。 

自體MSCs一直是安全的，但同種異體MSCs的腫瘤發(fā)生、疾病傳播和宿主免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)仍然令人擔(dān)憂。與同種異體MSC相比，收獲自體 MSC 的供體部位發(fā)病率是陰性的。不建議將自體MSC用于遺傳疾病。

在本研究中，我們觀察并比較了膝關(guān)節(jié)OA中自體IA-TSC和PRP注射后各組之間的VAS疼痛、WOMAC身體功能和US描述的軟骨厚度以及干預(yù)前后的評(píng)分。 臨床研究證明，自體ADMSC治療是安全的，并且可以改善疼痛、身體機(jī)能、患者報(bào)告的結(jié)果測(cè)量 (PROM) 和隨訪時(shí)的放射成像評(píng)分，沒有嚴(yán)重的AE。 

多久注射一次？

有些人認(rèn)為多次注射可以帶來積極的結(jié)果，而有些人則支持只注射一次。在晚期OA膝關(guān)節(jié)中，單次IA注射BMMSCs可改善疼痛、WOMAC評(píng)分、關(guān)節(jié)ROM、軟骨分解代謝生物標(biāo)志物、MRI 滑膜炎評(píng)分和生活質(zhì)量，如I/IIa期試驗(yàn)所示。

據(jù)報(bào)道，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療骨關(guān)節(jié)炎改善的作用也取決于細(xì)胞計(jì)數(shù)。喬等人。描述了ADMSC在膝關(guān)節(jié)OA中的劑量依賴性影響和安全性問題。基于放射學(xué)、關(guān)節(jié)鏡檢查和組織學(xué)評(píng)估，細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，在改善疼痛、WOMAC評(píng)分和內(nèi)側(cè)TFJ軟骨缺損方面的功效就越高。

結(jié)論：越高單次自體間充質(zhì)干細(xì)胞和富血小板血漿注射可減輕膝關(guān)節(jié)疼痛并改善膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA)患者的身體機(jī)能和軟骨厚度。沒有任何顯著的不良反應(yīng)。雖然疼痛和身體機(jī)能的改善發(fā)生得更早，但軟骨厚度的變化需要更多時(shí)間。 

參考資料：Khasru M R, Siddiq M B, Jubery T N, et al. (February 03, 2023) Outcome of Intra-articular Injection of Total Stromal Cells and Platelet-Rich Plasma in Primary Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. Cureus 15(2): e34595. doi:10.7759/cureus.34595。

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